Recent research efforts in endocrine disruption have focused on evaluating non-EATS (estrogen, androgen, thyroid, and steroidogenesis) pathways. Retinoid signaling disruption is noteworthy because of its teratogenic effects and environmental relevance. However, current environmental risk assessments are limited in their ability to evaluate impacts on individuals and populations. This study characterizes an Adverse Outcome Pathway (AOP) network linking retinoid signaling disruption to teratogenicity and survival in zebrafish. We identified Retinoic Acid Receptor (RAR) overactivation as the molecular initiating event leading to key events including craniofacial (CFM) and tail (TM) malformations, posterior swim bladder (SB) non-inflation, impaired swimming performance, and reduced feeding, ultimately resulting in decreased survival. Our study (1) determines critical sensitivity windows for CFM, posterior SB non-inflation, and TM, (2) provides quantitative measurements for CFM and TM, and (3) defines impacts on higher biological levels including food ingestion, swimming, and survival. Results show that all-trans retinoic acid (ATRA) induces strong teratogenic effects with sensitivity windows between 4 and 48 h post fertilization (hpf) for CFM, TM, and posterior SB non-inflation. TM is the most sensitive indicator, with EC50 of 0.2 - 0.26 µg/L across exposure windows 4–48, 4–72, 4–96, and 4–120 hpf. Besides inducing known malformations, ATRA impaired posterior SB inflation with EC50 of 1 - 1.21 µg/L across the same exposure windows. ATRA exposure (1 µg/L) resulted in 50 % food ingestion inhibition at 7 days post fertilization (dpf) and 10 % survival at 14 dpf. This study provides a regulatory-relevant framework linking developmental effects to population outcomes, highlighting ecological risks and needs for improved risk assessments.

中文翻译：

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一种将类维生素 A 信号传导中断与致畸性和人群水平结局联系起来的不良结局途径方法


最近关于内分泌干扰的研究工作集中在评估非 EATS （雌激素、雄激素、甲状腺和类固醇生成） 途径。类维生素 A 信号传导中断因其致畸作用和环境相关性而值得注意。然而，当前的环境风险评估在评估对个人和群体的影响方面的能力有限。本研究描述了将类视黄醇信号传导破坏与斑马鱼的致畸性和存活率联系起来的不良结果途径 （AOP） 网络。我们确定视黄酸受体 （RAR） 过度激活是导致关键事件的分子起始事件，包括颅面 （CFM） 和尾部 （TM） 畸形、后鱼鳔 （SB） 不充气、游泳表现受损和喂养减少，最终导致生存率降低。我们的研究 （1） 确定了 CFM、后 SB 非充气和 TM 的关键敏感性窗口，（2） 为 CFM 和 TM 提供了定量测量，以及 （3） 定义了对较高生物水平的影响，包括食物摄入、游泳和生存。结果表明，全反式维甲酸 （ATRA） 诱导强致畸作用，受精后 4 至 48 小时 （hpf） 对 CFM 、 TM 和后部 SB 非充气的敏感性窗口。TM 是最敏感的指标，在暴露窗口 4-48、4-72、4-96 和 4-120 hpf 的 EC50 为 0.2 - 0.26 μg/L。除了诱导已知的畸形外，ATRA 还损害了后部 SB 充气，在相同的暴露窗口下 EC50 为 1 - 1.21 μg/L。ATRA 暴露 （1 μg/L） 导致受精后 7 天 （dpf） 的食物摄入抑制 50%，在 14 dpf 时存活 10%。 本研究提供了一个与监管相关的框架，将发育影响与种群结果联系起来，突出了生态风险和改进风险评估的需求。