The clinical development of PROTACs targeting the androgen receptor (AR) for degradation has made significant progress. However, effective treatments for metastatic prostate cancers containing the androgen receptor splice variant 7 (AR-V7), a constitutively active mutant without the ligand-binding domain (LBD), are still lacking. Here, we reported the identification of a highly potent, noncovalent PROTAC targeting the N-terminal domain (NTD) of AR, NP18, which is developed from the covalent AR-NTD antagonist EPI-002, and effectively degrades both AR-FL and AR-V7 in 22Rv1 cells (DC₅₀: 18 and 26 nM respectively). Mechanistically, NP18 interacts with the N-terminal domain (NTD) of both full-length AR (AR-FL) and splice variant 7 (AR-V7), leading to their selective and proteasomal degradation. Importantly, NP18 exhibited remarkably superior antitumor activity in both 22Rv1 xenograft and patient-derived xenograft (PDX) models than EPI-002. Taken together, these findings highlight NP18 as a promising candidate to counteract AR splice variant-driven resistance.

中文翻译：

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发现一种用于治疗前列腺癌的 AR-FL/AR-V7 的高效 N 端结构域靶向降解剂


靶向雄激素受体 （AR） 降解的 PROTACs 的临床开发取得了重大进展。然而，对于含有雄激素受体剪接变体 7 （AR-V7） 的转移性前列腺癌的有效治疗方法，AR-V7 是一种没有配体结合域 （LBD） 的组成型活性突变体，仍然缺乏。在这里，我们报道了靶向 AR 的 N 末端结构域 （NTD） NP18 的高效、非共价 PROTAC 的鉴定，该 PROTAC 由共价 AR-NTD 拮抗剂 EPI-002 开发，可有效降解 22Rv1 细胞中的 AR-FL 和 AR-V7 （分别为 DC₅₀：18 和 26 nM）。从机制上讲，NP18 与全长 AR （AR-FL） 和剪接变体 7 （AR-V7） 的 N 末端结构域 （NTD） 相互作用，导致它们的选择性和蛋白酶体降解。重要的是，NP18 在 22Rv1 异种移植物和患者来源的异种移植物 （PDX） 模型中均表现出显著优于 EPI-002 的抗肿瘤活性。综上所述，这些发现突出了 NP18 是抵消 AR 剪接变体驱动的耐药性的有前途的候选者。