High-grade B-cell lymphoma not otherwise specified (HGBCL, NOS) has overlapping morphological and genetic features with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) and Burkitt lymphoma (BL), leading to uncertainty in its diagnosis and clinical management. Using functional genomic approaches, we previously characterized HGBCL and NOS, that demonstrate gene expression profiling (GEP), and genetic signatures similar to BL. Herein, we characterize distinct HGBCL, NOS, cohort (n = 55) in adults (n = 45) and in children (n = 10), and compared the GEP, genomic DNA copy number (CN), and mutational spectrum with de novo DLBCL (n = 85) and BL (n = 52). This subgroup, representing ~60% of HGBCL, NOS, lack gene-expression signature of BL and double hit/dark zone lymphoma, but express DLBCL like signatures and are characterized by either GCB- or ABC-like mRNA signatures and exhibit higher genomic complexity, similar to de novo DLBCL, and show alteration in genes regulating B-cell activation (CD79B, MYD88, PRDM1, TBLIXR1, CARD11), epigenome (KMT2D, TET2) and cell cycle transition (TP53, ASPM). However, recurrent mutations in genes often mutated in BL (DDX3X, GNA13, CCND3), but rare in DLBCL, are also present in HGBCL-NOS, highlighting genetic heterogeneity. Consistent with mutation spectrum, frequent genomic CN alterations in genes regulating B-cell activation (del-PRDM1, gain-BCL6, -REL, -STAT3) and cell cycle regulators (del-TP53, del-CDKN2A, del-RB1, gain-CCND3) were observed. Pediatric cases showed GCB-DLBCL-like mRNA signatures, but also featured hallmark mutations of pediatric BL. Frequent oncogenic PIM1 mutations were present in adult HGBCL, NOS. In vitro analyses with pharmacologic or genetic inhibition of PIM1 expression triggered B-cell activation and NF-κB-induced apoptosis, suggesting that PIM1 is a rational therapeutic target.

中文翻译：

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未另行说明的高级别 B 细胞淋巴瘤，具有弥漫性大 B 细胞淋巴瘤基因表达特征：基因组分析和潜在治疗


未特指的高级别 B 细胞淋巴瘤 （HGBCL， NOS） 与弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 （DLBCL） 和伯基特淋巴瘤 （BL） 具有重叠的形态学和遗传学特征，导致其诊断和临床管理存在不确定性。使用功能基因组方法，我们之前表征了 HGBCL 和 NOS，它们证明了基因表达谱 （GEP） 和类似于 BL 的遗传特征。在此，我们在成人 （n = 45） 和儿童 （n = 10） 中表征了不同的 HGBCL、NOS、队列 （n = 55），并将 GEP、基因组 DNA 拷贝数 （CN） 和突变谱与新发 DLBCL （n = 85） 和 BL （n= 52）。该亚组占 HGBCL、NOS 的 ~60%，缺乏 BL 和双重打击/暗区淋巴瘤的基因表达特征，但表达 DLBCL 样特征，并以 GCB 或 ABC 样 mRNA 特征为特征，表现出更高的基因组复杂性，类似于新发 DLBCL，并显示出调节 B 细胞活化的基因改变（CD79B、MYD88、PRDM1、TBLIXR1、CARD11）， 表观基因组 （KMT2D， TET2） 和细胞周期转换 （TP53， ASPM）。然而，在 BL 中经常突变的基因（DDX3X、GNA13、CCND3）的复发性突变，但在 DLBCL 中很少见，也存在于 HGBCL-NOS 中，突出了遗传异质性。与突变谱一致，观察到调节 B 细胞活化的基因 （del-PRDM1、gain-BCL6、-REL、-STAT3） 和细胞周期调节因子 （del-TP53、del-CDKN2A、del-RB1、gain-CCND3） 的基因组 CN 改变。 儿科病例显示 GCB-DLBCL 样 mRNA 特征，但也具有儿科 BL 的标志性突变。成人 HGBCL、NOS 中存在频繁的致癌 PIM1 突变。PIM1 表达的药物或遗传抑制的体外分析触发了 B 细胞活化和 NF-κB 诱导的细胞凋亡，表明 PIM1 是一个合理的治疗靶点。