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异柠檬酸脱氢酶 （IDH） 突变的全面探索：肿瘤发生、药物发现和共价抑制剂的进展
European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.0 ) Pub Date : 2024-11-15 , DOI: 10.1016/j.ejmech.2024.117041
Conghao Gai, Hairong Zeng, Haoming Xu, Xiaoyun Chai, Yan Zou, Chunlin Zhuang, Guangbo Ge, Qingjie Zhao
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异柠檬酸脱氢酶 （IDH） 是一种催化异柠檬酸氧化脱羧的酶，相对于底物的羟基化产生 α-酮戊二酸 （α-KG）。然而，IDH 突变体可以进一步将 α-KG 还原为 2-羟基戊二酸 （2-HG），后者竞争性地抑制 α-KG 依赖性酶，导致正常羟基化途径的下调。良好的 IDH 突变抑制剂可有效降低 2-HG 水平，从而干扰细胞恶性转化。在这篇综述中，我们介绍了 IDH 的生物学功能，描述了 IDH 变体的肿瘤发生机制，并回顾了 2012-2024 年临床抑制剂的基于结构的药物发现。我们还发现了共价策略在不可逆 IDH 抑制剂开发中的成功应用。本文还收集了生物筛选方法，这可能有助于研究人员快速构建药物发现和开发的工作流程。
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