The retinoic acid receptor-related orphan receptor γt (RORγt) is a key regulator of Th17 cells, associated with autoimmune diseases, making it a significant drug target. Herein, we designed and synthesized 1-(phenylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, improving upon GSK2981278 to enhance bioavailability. Of which, D4 exhibited superior bioavailability (F = 48.1 and 32.9% in mice and rats, respectively) compared to GSK2981278 (F = 6.2 and 4.1%, respectively), and effectively treated psoriasis in mice at lower doses. Moreover, for the first time, we report the efficacies of a RORγt inverse agonist in mouse models of rheumatoid arthritis. (R)-D4, the eutomer of D4, matched or exceeded GSK2981278’s therapeutic effects at lower doses, with no adverse effects observed after 2 weeks of administration. These results position (R)-D4 as a promising and orally bioavailable candidate for Th17-mediated autoimmune disease treatment.

中文翻译：

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发现 1-（苯磺酰基）-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物作为口服生物可利用且安全的 RORγt 反向激动剂，可能治疗类风湿性关节炎


视黄酸受体相关孤儿受体 γt （RORγt） 是 Th17 细胞的关键调节因子，与自身免疫性疾病相关，使其成为重要的药物靶点。在此，我们设计合成了 1-（苯磺酰基）-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物，改进了GSK2981278以提高生物利用度。其中，与 GSK2981278 相比，D4 表现出更高的生物利用度 （小鼠和大鼠的 F = 48.1 和 32.9%）（分别为 F = 6.2 和 4.1%），并且在较低剂量下有效治疗小鼠的银屑病。此外，我们首次报道了 RORγt 反向激动剂在类风湿性关节炎小鼠模型中的疗效。（R）-D4 是 D4 的全聚粒，在较低剂量下达到或超过 GSK2981278 的治疗效果，给药 2 周后未观察到不良反应。这些结果将 （R）-D4 定位为 Th17 介导的自身免疫性疾病治疗的有前途且口服生物可利用的候选药物。