A substantial proportion of patients with prostate cancer (PCa) develop treatment resistance or mortality after androgen deprivation therapy (ADT). Current methods for identifying and locating recurrent lesions using prostate-specific membrane antigen (PSMA)-based positron emission tomography (PET) imaging, which relies on androgen levels, often result in diagnostic delays. Therefore, the development of an androgen-independent radiotracer is critical for the early identification of recurrent lesions. The neurotensin receptor 1 (NTSR1) is highly expressed in androgen-independent PCa lesions. Here, we synthesized a bispecific ligand targeting PSMA and NTSR1 by solid-phase peptide synthesis and formulated a ⁶⁸Ga-labelled bispecific radiotracer, ([⁶⁸Ga]Ga-NT-PSMA). This radiotracer exhibited a high radiochemical yield (71.27% ± 1.58%) and demonstrated an affinity for NTSR1 (39.32 ± 2.98 nM) and PSMA (63.47 ± 5.14 nM) in vitro. Small animal PET imaging showed comparable uptake of [⁶⁸Ga]Ga-NT-PSMA and the monomeric radiotracer [⁶⁸Ga]Ga-DOTA-NT20.3 in mice bearing androgen-independent PC3 (3.64 ± 0.49 %ID/g vs. 5.60 ± 1.42 %ID/g, nonsignificant [ns]) and DU145 tumors (2.49 ± 0.20 %ID/g vs. 2.34 ± 0.18 %ID/g, ns) at 90 min post-injection. In androgen-dependent 22Rv1 xenografts, [⁶⁸Ga]Ga-NT-PSMA uptake was lower (1.94 ± 0.29 %ID/g) than [⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11 (3.94 ± 0.26 %ID/g, P < 0.001). Nevertheless, [⁶⁸Ga]Ga-NT-PSMA effectively imaged all three xenograft types with high contrast, an achievement not possible with monomeric radiotracers alone. These results indicate that imaging with [⁶⁸Ga]Ga-NT-PSMA is independent of the androgen dependence of the model, highlighting its potential as a promising nuclear medicine diagnostic tool for the early identification and localization of castration-resistant PCa lesions.

中文翻译：

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一种新型雄激素非依赖性放射性示踪剂，具有 NTSR1 和 PSMA 的双重靶向，用于前列腺癌的 PET/CT 成像


很大一部分前列腺癌 （PCa） 患者在雄激素剥夺治疗 （ADT） 后出现治疗耐药或死亡。目前使用基于前列腺特异性膜抗原 （PSMA） 的正电子发射断层扫描 （PET） 成像来识别和定位复发性病变的方法依赖于雄激素水平，这通常会导致诊断延迟。因此，开发不依赖雄激素的放射性示踪剂对于早期识别复发性病变至关重要。神经降压素受体 1 （NTSR1） 在雄激素非依赖性 PCa 病变中高度表达。在这里，我们通过固相肽合成合成了靶向 PSMA 和 NTSR1 的双特异性配体，并配制了 ⁶⁸Ga标记的双特异性放射性示踪剂 （^[68Ga]Ga-NT-PSMA）。该放射性示踪剂表现出高放射化学产率 （71.27% ± 1.58%），并在体外显示出对 NTSR1 （39.32 ± 2.98 nM） 和 PSMA （63.47 ± 5.14 nM） 的亲和力。小动物 PET 成像显示，在携带雄激素非依赖性 PC3 的小鼠 （3.64 ± 0.49 %ID/g vs. 5.60 ± 1.42 %ID/g，无显著 [ns]）和 DU145 肿瘤 （2.49 ± 0.20 %ID/g vs. 2.34 ± 0.18 %ID/g，ns）中 [⁶⁸Ga]Ga-NT-PSMA 和单体放射性示踪剂 [⁶⁸Ga]Ga-DOTA-NT-NT20.3 的摄取相当。在雄激素依赖性 22Rv1 异种移植物中，[⁶⁸Ga]Ga-NT-PSMA 摄取 （1.94 ± 0.29 %ID/g） 低于 [⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11 （3.94 ± 0.26 %ID/g，P < 0.001）。 尽管如此，[⁶⁸Ga]Ga-NT-PSMA 以高对比度有效地对所有三种异种移植物类型进行了成像，这是单独使用单体放射性示踪剂无法实现的成就。 这些结果表明，使用 [⁶⁸Ga]Ga-NT-PSMA 成像与模型的雄激素依赖性无关，突出了其作为一种有前途的核医学诊断工具的潜力，用于早期识别和定位去势抵抗性 PCa 病变。