Hyperprogressive disease can occur in cancer patients receiving immune checkpoint blockade (ICB) therapy, but whether and how reactive cytotoxic T lymphocytes (CTLs) exert protumorigenic effects in this context remain elusive. Herein, our study reveals that pericancerous macrophages cross-present antigens to CD103⁺ CTLs in hepatocellular carcinoma (HCC) via the endoplasmic reticulum (ER)-associated degradation machinery-mediated cytosolic pathway. This process leads to the retention of CD103⁺ CTLs in the pericancerous area, whereby they activate NLRP3 inflammasome in macrophages, promoting hepatoma progression and resistance to immunotherapy. Our single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) and spatial transcriptomics analysis of HCC patients shows that despite their tissue-resident effector phenotype, the aggregation of CD103⁺ CTLs predicts unfavorable clinical outcomes for HCC patients receiving multiple types of treatment. Correspondingly, therapeutic strategies that redistribute CD103⁺ CTLs can disrupt this pathogenic interplay with macrophages, enhancing the efficacy of ICB treatment against HCC.

中文翻译：

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细胞毒性 T 淋巴细胞的癌周交叉呈递损害了肝细胞癌的免疫治疗效果


接受免疫检查点阻断 （ICB） 治疗的癌症患者可发生疾病进行性高度进展，但在这种情况下，反应性细胞毒性 T 淋巴细胞 （CTL） 是否以及如何发挥促肿瘤作用仍难以捉摸。在此，我们的研究表明，癌周巨噬细胞通过内质网 （ER） 相关降解机制介导的胞质途径将抗原交叉呈递给肝细胞癌 （HCC） 中的 CD103 ⁺ CTL。这个过程导致 CD103 ⁺ CTL 保留在癌周区域，从而激活巨噬细胞中的 NLRP3 炎性小体，促进肝癌进展和对免疫治疗的耐药性。我们对 HCC 患者的单细胞 RNA 测序 （scRNA-seq） 和空间转录组学分析表明，尽管他们的组织驻留效应子表型，但 CD103⁺ CTLs 的聚集预示着接受多种治疗的 HCC 患者的不良临床结果。相应地，重新分配 CD103⁺ CTL 的治疗策略可以破坏这种与巨噬细胞的致病性相互作用，从而增强 ICB 治疗对 HCC 的疗效。