Paramagnetic complexes of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetate (DOTA^4–) derivatives have shown potential for molecular imaging with magnetic resonance. DOTA-tetraglycinate (DOTA-4AmC^4–) coordinated with lanthanide metal ions (Ln³⁺) demonstrates pH/temperature sensing with Biosensor Imaging of Redundant Deviation in Shifts (BIRDS) and Chemical Exchange Saturation Transfer (CEST), respectively, detecting nonexchangeable (e.g., −CH_y, where 3 ≥ y ≥ 1) and exchangeable (e.g., −OH or –NH_x, where 2 ≥ x ≥ 1) protons. Herein, we report paramagnetic complexes of divalent transition-metal ions (M²⁺ = Fe²⁺, Co²⁺, Ni²⁺) with DOTA-4AmC^4– that endow a unique amide proton (−NH) moiety for pH/temperature sensing. Crystallographic data reveal that DOTA-4AmC^4– coordinates with M²⁺ through oxygen and nitrogen donor atoms, ranging in coordination numbers from 8-coordinate in Fe(II)DOTA-4AmC^2–, 7-coordinate in Co(II)DOTA-4AmC^2–, and 6-coordinate in Ni(II)DOTA-4AmC^2–. The −CH_y protons in M(II)DOTA-4AmC^2– displayed modest pH/temperature sensitivities, but –NH protons exhibited higher intensity, suggesting prominent BIRDS properties. The pH sensitivity was the highest for Ni(II)DOTA-4AmC^2– (1.42 ppm/pH), followed by Co(II)DOTA-4AmC^2– (0.21 ppm/pH) and Fe(II)DOTA-4AmC^2– (0.16 ppm/pH), whereas temperature sensitivities were comparable (i.e., 0.22, 0.13, and 0.17 ppm/°C, respectively). The CEST image contrast for –NH in M(II)DOTA-4AmC^2– was much weaker compared to that of Ln(III)DOTA-4AmC^–. Given its high pH sensitivity and low cytotoxicity, Ni(II)DOTA-4AmC^2– shows promise for use in preclinical BIRDS-based pH imaging.

中文翻译：

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铁 （II）、钴 （II） 和镍 （II） 与 DOTA-四甘氨酸酯的络合物，用于使用酰胺基团的超精细位移进行 pH 和温度成像


1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸酯 （DOTA^4–） 衍生物的顺磁性复合物已显示出磁共振分子成像的潜力。与镧系金属离子 （Ln³⁺） 配位的 DOTA-四甘氨酸酯 （DOTA-4AmC^4–） 分别通过位移冗余偏差生物传感器成像 （BIRDS） 和化学交换饱和转移 （CEST） 进行 pH/温度传感，检测不可交换（例如，−CH_y，其中 3 ≥ y ≥ 1）和可交换（例如，−OH 或 –NH_x，其中 2 ≥ x≥ 1） 质子。在本文中，我们报道了二价过渡金属离子（M²⁺ = Fe²⁺、Co²⁺、Ni²⁺）与 DOTA-4AmC^4– 的顺磁性络合物，它们赋予了用于 pH/温度传感的独特酰胺质子 （-NH） 部分。晶体学数据显示，DOTA-4AmC^4– 通过氧和氮供体原子与 M²⁺ 配位，配位数范围从 Fe（II）DOTA-4AmC^2– 中的 8 位、Co（II）DOTA-4AmC^2– 中的 7 位和 Ni（II）DOTA-4AmC^2– 中的 6 位。M（II）DOTA-4AmC^2– 中的 -CH_y 质子表现出适度的 pH/温度敏感性，但 -NH 质子表现出更高的强度，表明突出的 BIRDS 特性。Ni（II）DOTA-4AmC^2– （1.42 ppm/pH） 的 pH 敏感性最高，其次是 Co（II）DOTA-4AmC^2– （0.21 ppm/pH） 和 Fe（II）DOTA-4AmC^2– （0.16 ppm/pH），而温度敏感性相当（分别为 0.22、0.13 和 0.17 ppm/°C）。与 Ln（III）DOTA-4AmC^– 相比，M（II）DOTA-4AmC^2– 中 –NH 的 CEST 图像对比度要弱得多。 鉴于其高 pH 敏感性和低细胞毒性，Ni（II）DOTA-4AmC^2– 有望用于基于 BIRDS 的临床前 pH 成像。