The aberrant activation of fibroblast growth factor (FGF) and FGF receptor (FGFR)-mediated signaling pathways are associated with cancer development, including hepatocellular carcinoma (HCC). A novel series of imidazo[1′,2′:1,6]pyrido[2,3-d]pyrimidine, containing an acrylamide covalent warhead, were synthesized as selective FGFR 1–4 inhibitors. Compound 7n was identified as the most potent inhibitor against FGFR1, 2, and 4, with IC₅₀ values of 8/4 nM (FGFR1/2) and 3.8 nM (FGFR4), and the covalent docking analyses suggested that 7n form a covalent adduct with cysteine residue on the hinge or p-loop of FGFR. Compound 7n exhibited a favorable pharmacokinetic profile and significant in vivo antitumor efficacy in human liver cancer xenograft mouse models (xenograft, FGF/FGFR-dependent HCC cells).

中文翻译：

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咪唑[1′，2′：1,6]嘧啶衍生物开发选择性FGFR抑制剂作为FGF19过表达肝细胞癌抗癌剂的结构-活性关系研究


成纤维细胞生长因子 （FGF） 和 FGF 受体 （FGFR） 介导的信号通路的异常激活与癌症发展有关，包括肝细胞癌 （HCC）。合成了一系列新型咪唑[1′，2′：1,6]嘧啶[2,3-d]嘧啶，含有丙烯酰胺共价弹头，作为选择性FGFR 1-4抑制剂。化合物 7n 被确定为最有效的 FGFR1 、 2 和 4 抑制剂，IC₅₀ 值为 8/4 nM （FGFR1/2） 和 3.8 nM （FGFR4），共价对接分析表明 7n 与 FGFR 铰链或 p 环上的半胱氨酸残基形成共价加合物。化合物 7n 在人肝癌异种移植小鼠模型 （异种移植物、FGF/FGFR 依赖性 HCC 细胞） 中表现出良好的药代动力学特征和显着的体内抗肿瘤疗效。