Purpose: Breast cancer cells disseminate to distant sites via Tumor Microenvironment of Metastasis (TMEM) doorways. The TIE2 inhibitor rebastinib blocks TMEM doorway function in the PyMT mouse model of breast cancer. We aimed to assess the safety and pharmacodynamics of rebastinib plus paclitaxel or eribulin in patients with HER2-negative metastatic breast cancer (MBC). Patients and Methods: This phase Ib trial enrolled 27 patients with MBC who received 50 mg or 100 mg of rebastinib PO BID in combination with weekly paclitaxel 80 mg/m2 (if ≤ 2 prior non-taxane regimens) or eribulin 1.4 mg/m2 on days 1 & 8 (if ≥ 1 prior regimen). Safety, tolerability and pharmacodynamic parameters indicating TIE2 kinase inhibition and TMEM doorway function were evaluated. Results: No dose-limiting toxicities in cycle 1 or 2 were observed among the first 12 patients at either rebastinib dose level. The most common treatment-emergent adverse events (AEs) were anemia (85%), fatigue (78%), anorexia (67%), leukopenia (67%), increased alanine aminotransferase (59%), hyperglycemia (56%), nausea (52%), and neutropenia (52%). AEs attributed to rebastinib include muscular weakness and myalgias. Intraocular pressure increased at the 100 mg rebastinib dose level, whereas angiopoietin-2 levels increased at both dose levels, providing pharmacodynamic evidence for TIE2 blockade. Circulating tumor cells decreased significantly with the combined treatment. Objective response occurred in 5/23 (22%) evaluable patients. Conclusions: In patients with MBC, the recommended phase 2 dose of rebastinib associated with pharmacodynamic evidence of TIE2 inhibition is either 50 or 100 mg PO BID in combination with paclitaxel or eribulin.

中文翻译：

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TIE2 激酶抑制剂 rebastinib 联合紫杉醇或艾日布林治疗 HER2 阴性转移性乳腺癌的 Ib 期临床和药效学研究


目的：乳腺癌细胞通过肿瘤转移微环境 （TMEM） 门口播散到远处。TIE2 抑制剂 rebastinib 阻断乳腺癌 PyMT 小鼠模型中的 TMEM 门道功能。我们旨在评估 rebastinib 联合紫杉醇或艾日布林在 HER2 阴性转移性乳腺癌 （MBC） 患者中的安全性和药效学。患者和方法： 该 Ib 期试验招募了 27 名 MBC 患者，他们在第 1 天和第 8 天接受 50 mg 或 100 mg rebastinib PO BID 联合每周紫杉醇 80 mg/m2（如果≤ 2 个先前的非紫杉烷方案）或艾日布林 1.4 mg/m2（如果≥ 1 个先前方案）。评价表明 TIE2 激酶抑制和 TMEM 门道功能的安全性、耐受性和药效学参数。结果： 在任一 rebastinib 剂量水平的前 12 例患者中，在第 1 周期或第 2 周期均未观察到剂量限制性毒性。最常见的治疗中出现的不良事件 （AE） 是贫血 （85%）、疲劳 （78%）、厌食 （67%）、白细胞减少症 （67%）、丙氨酸氨基转移酶升高 （59%）、高血糖症 （56%）、恶心 （52%） 和中性粒细胞减少症 （52%）。归因于 rebastinib 的 AE 包括肌肉无力和肌痛。在 100 mg rebastinib 剂量水平下眼压升高，而血管生成素-2 水平在两个剂量水平上均升高，为 TIE2 阻断提供了药效学证据。联合治疗后循环肿瘤细胞显著减少。客观缓解发生在 5/23 （22%） 的可评估患者中。结论：在 MBC 患者中，与 TIE2 抑制的药效学证据相关的 rebastinib 的推荐 2 期剂量为 50 或 100 mg PO BID 联合紫杉醇或艾日布林。