This study represents the first large-scale investigation of rare (<1% population frequency) copy number variants (CNVs) in anorexia nervosa (AN). Large, rare CNVs are reported to be causally associated with anthropometric traits, neurodevelopmental disorders, and schizophrenia, yet their role in the genetic basis of AN is unclear. Using genome-wide association study (GWAS) array data from the Anorexia Nervosa Genetics Initiative (ANGI), which included 7414 AN case and 5044 controls, we investigated the association of 67 well-established syndromic CNVs and 178 pleiotropic disease-risk dosage-sensitive CNVs with AN. To identify novel CNV regions (CNVRs) that increase the risk of AN, we conducted genome-wide association studies with a focus on rare CNV-breakpoints (CNV-GWAS). We found no net enrichment of rare CNVs, either deletions or duplications, in AN, and none of the well-established syndromic or pleiotropic CNVs had a significant association with AN status. However, the CNV-GWAS found 21 nominally associated CNVRs that contribute to AN risk, covering protein-coding genes implicated in synaptic function, metabolic/mitochondrial factors, and lipid characteristics, like the CD36 (7q21.11) gene, which transports long-chain fatty acids into cells. CNVRs intersecting genes previously related to neurodevelopmental traits include deletions of NRXN1 intron 5 (2p16.3), IMMP2L (7q31.1), and PTPRD (9p23). Overall, given that our study is well powered to detect the CNV burden level reported for schizophrenia, we can conclude that rare CNVs have a limited role in the etiology of AN, as reported for bipolar disorder. Our nominal associations for the 21 discovered CNVRs are consistent with AN being a metabo-psychiatric trait, as demonstrated by the common genetic architecture of AN, and we provide association results to allow for replication in future research.

这项研究代表了对神经性厌食症 （AN） 中罕见 （<1% 群体频率） 拷贝数变异 （CNV） 的首次大规模调查。据报道，大型、罕见的 CNV 与人体测量特征、神经发育障碍和精神分裂症有因果关系，但它们在 AN 遗传基础中的作用尚不清楚。使用来自神经性厌食症遗传学计划 （ANGI） 的全基因组关联研究 （GWAS） 阵列数据，其中包括 7414 例 AN 病例和 5044 例对照，我们调查了 67 例公认的综合征性 CNV 和 178 例多效性疾病风险剂量敏感的 CNV 与 AN 的关联。为了确定增加 AN 风险的新型 CNV 区域 （CNVR），我们进行了全基因组关联研究，重点是罕见的 CNV 断点 （CNV-GWAS）。我们在 AN 中没有发现稀有 CNV 的净富集，无论是缺失还是重复，并且没有一个公认的综合征性或多效性 CNV 与 AN 状态有显着关联。然而，CNV-GWAS 发现了 21 个名义上相关的 CNVR，这些 CNVR 会导致 AN 风险，涵盖与突触功能、代谢/线粒体因子和脂质特性有关的蛋白质编码基因，如 CD36 （7q21.11） 基因，该基因将长链脂肪酸转运到细胞中。CNVR 与先前与神经发育性状相关的基因相交，包括 NRXN1 内含子 5 （2p16.3） 、 IMMP2L （7q31.1） 和 PTPRD （9p23） 的缺失。总体而言，鉴于我们的研究能够很好地检测精神分裂症报告的 CNV 负担水平，我们可以得出结论，罕见的 CNV 在 AN 的病因中的作用有限，正如双相情感障碍所报道的那样。 我们对 21 个发现的 CNVR 的名义关联与 AN 是一种代谢精神病学特征一致，正如 AN 的共同遗传结构所证明的那样，我们提供关联结果以允许在未来的研究中进行复制。