Background

IMU-856 is an orally available and systemically acting small molecule modulator of sirtuin 6 (SIRT6), a protein that serves as a transcriptional regulator of bowel epithelium regeneration. We aimed to evaluate the safety, clinical activity, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of IMU-856 in healthy participants and in patients with coeliac disease.

Methods

This study reports the results from a completed first-in-human, three-part, double-blind, randomised, placebo-controlled, clinical trial of IMU-856 in healthy participants and patients with coeliac disease done in Australia and New Zealand. In part A, healthy participants were enrolled in six cohorts and randomly assigned (3:1) using a block randomisation algorithm to receive single ascending doses of IMU-856 ranging from 10 mg to 160 mg or matching placebo. Based on the results from part A, three doses were selected for part B to evaluate the safety, tolerability, and pharmacokinetics of IMU-856 once daily for 14 days using the same randomisation algorithm. Part C enrolled patients with well controlled coeliac disease. Participants were centrally randomised 1:1:1 using an interactive web response system to receive either low dose or high dose of IMU-856 or placebo once daily for 28 days that included a 15-day gluten challenge starting on day 14. The primary objective was safety and tolerability of IMU-856. Safety analyses were done on all patients who received at least one dose of the study drug. The trial is registered with the ANZCTR registry (ACTRN12620000901909).

Findings

Between July 27, 2020, and Oct 28, 2022, 71 healthy participants were enrolled in part A and B and assigned to either placebo (n=19) or IMU-856 (n=52). In part A and B, the IMU-856 doses were 10 mg (n=6), 20 mg (n=6), 40 mg (n=13), 80 mg (n=12), 120 mg (n=4), 160 mg (n=11). 43 patients with coeliac disease were enrolled in part C and assigned to either placebo (n=14), IMU-856 80 mg (n=14), or IMU-856 160 mg (n=15). Treatment-emergent adverse events (TEAEs) occurred in 24 (73%) of 33 participants in part A and 15 (79%) of 19 participants in part B receiving any dose of IMU-856 compared with six (50%) of 12 participants in part A and five (71%) of seven participants in part B with placebo. TEAEs were mainly mild in severity. In part C, TEAEs occured in 26 (90%) of 29 patients on any dose of IMU-856 and ten (71%) of 14 receiving placebo; the most common TEAEs with any dose of IMU-856 by preferred term were headache (13 [45%] of 29), nausea (nine [31%]), diarrhoea (eight [28%]), and abdominal distension (seven [24%]). Two serious adverse events occurred with IMU-856 treatment (one in part B [bacterial myocarditis] and one in part C [biliary colic]), both of which were unrelated to IMU-856. No dose-limiting toxicities, systematic safety laboratory changes, or deaths occurred during the study. In part C, mean decrease in villous height was –20·9 μm (SD 34·8) among patients who received IMU-856 80 mg, –22·5 μm (51·1) among those who received IMU-856 160 mg, and –60·3 μm (52·2) among those who received placebo.

Interpretation

The favourable safety profile, along with preliminary activity, suggests that IMU-856 should be studied in future trials of coeliac disease.

Funding

Immunic Australia.

中文翻译：

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SIRT6 调节剂 IMU-856 在乳糜泻中的安全性、临床活性、药效学和药代动力学：一项首次人体、随机、双盲、安慰剂对照的 1 期试验

 背景

IMU-856 是一种口服且具有全身作用的 sirtuin 6 （SIRT6） 小分子调节剂，SIRT6 是一种用作肠上皮再生转录调节因子的蛋白质。我们旨在评估 IMU-856 在健康参与者和乳糜泻患者中的安全性、临床活性、药效学和药代动力学。

 方法

本研究报告了在澳大利亚和新西兰进行的 IMU-856 在健康参与者和乳糜泻患者中完成的首次人体、三部分、双盲、随机、安慰剂对照临床试验的结果。在 A 部分，健康参与者被纳入六个队列，并使用区组随机化算法随机分配 （3：1） 接受单次递增剂量的 IMU-856，范围从 10 毫克到 160 毫克或匹配的安慰剂。根据 A 部分的结果，为 B 部分选择三个剂量，以使用相同的随机化算法评估 IMU-856 每天一次，持续 14 天的安全性、耐受性和药代动力学。C 部分招募了乳糜泻控制良好的患者。参与者使用交互式网络响应系统以 1：1：1 的比例集中随机接受低剂量或高剂量的 IMU-856 或安慰剂，每天一次，持续 28 天，其中包括从第 14 天开始的 15 天麸质挑战。主要目标是 IMU-856 的安全性和耐受性。对所有接受至少一剂研究药物的患者进行了安全性分析。该试验已在 ANZCTR 注册处 （ACTRN12620000901909） 注册。

 发现

在 2020 年 7 月 27 日至 2022 年 10 月 28 日期间，71 名健康参与者被纳入 A 部分和 B 部分，并被分配到安慰剂组 （n=19） 或 IMU-856 组 （n=52）。在 A 部分和 B 部分中，IMU-856 剂量为 10 mg （n=6）、20 mg （n=6）、40 mg （n=13）、80 mg （n=12）、120 mg （n=4）、160 mg （n=11）。43 例乳糜泻患者被纳入 C 部分，并被分配到安慰剂组 （n=14）、IMU-856 80 mg （n=14） 或 IMU-856 160 mg （n=15）。A 部分的 33 名参与者中有 24 名 （73%） 和 B 部分的 19 名参与者中有 15 名 （79%） 接受了任何剂量的 IMU-856，而 A 部分的 12 名参与者中有 6 名 （50%） 和B 部分的 7 名参与者中有 5 名 （71%） 接受了安慰剂。TEAE 的严重程度主要是轻微的。在 C 部分，接受任何剂量的 IMU-856 的 29 名患者中有 26 名 （90%） 发生 TEAE，接受安慰剂的 14 名患者中有 10 名 （71%） 发生;按首选术语划分，任何剂量的 IMU-856 最常见的 TEAE 是头痛（29 例中的 13 例 [45%]）、恶心（9 例 [31%]）、腹泻（8 例 [28%]）和腹胀（7 例 [24%]）。IMU-856 治疗发生了 2 例严重不良事件 （B 部分 [细菌性心肌炎] 和 C 部分 1 例 [胆绞痛]），均与 IMU-856 无关。研究期间未发生剂量限制性毒性、系统性安全性实验室变化或死亡。在 C 部分，接受 IMU-856 80 mg 的患者绒毛高度平均降低 -20·9 μm （SD 34·8），接受 IMU-856 160 mg 的患者-22·5 μm （51·1），接受安慰剂的患者-60·3 μm （52·2）。

 解释

良好的安全性以及初步活性表明，IMU-856 应在未来的乳糜泻试验中进行研究。

 资金

 免疫澳大利亚。