While mechanisms controlling uncoupling protein-1 (UCP1) in thermogenic adipocytes play a pivotal role in non-shivering thermogenesis, it remains unclear whether F1Fo-ATP synthase function is also regulated in brown adipose tissue (BAT). Here, we show that inhibitory factor 1 (IF1, encoded by Atp5if1), an inhibitor of ATP synthase hydrolytic activity, is a critical negative regulator of brown adipocyte energy metabolism. In vivo, IF1 levels are diminished in BAT of cold-adapted mice compared to controls. Additionally, the capacity of ATP synthase to generate mitochondrial membrane potential (MMP) through ATP hydrolysis (the so-called "reverse mode" of ATP synthase) is increased in brown fat. In cultured brown adipocytes, IF1 overexpression results in an inability of mitochondria to sustain the MMP upon adrenergic stimulation, leading to a quiescent-like phenotype in brown adipocytes. In mice, adeno-associated virus-mediated IF1 overexpression in BAT suppresses adrenergic-stimulated thermogenesis and decreases mitochondrial respiration in BAT. Taken together, our work identifies downregulation of IF1 upon cold as a critical event for the facilitation of the reverse mode of ATP synthase as well as to enable energetic adaptation of BAT to effectively support non-shivering thermogenesis.

中文翻译：

---

IF1 是 ATP 合酶水解活性的冷调节开关，可支持棕色脂肪中的产热。


虽然控制产热脂肪细胞中解偶联蛋白 1 （UCP1） 的机制在非颤抖产热中起关键作用，但尚不清楚 F1Fo-ATP 合酶功能是否也在棕色脂肪组织 （BAT） 中受到调节。在这里，我们表明抑制因子 1 （IF1，由 Atp5if1 编码） 是 ATP 合酶水解活性的抑制剂，是棕色脂肪细胞能量代谢的关键负调节因子。在体内，与对照组相比，寒冷适应小鼠的 BAT 中的 IF1 水平降低。此外，在棕色脂肪中，ATP 合酶通过 ATP 水解（所谓的 ATP 合酶的“反向模式”）产生线粒体膜电位 （MMP） 的能力增加。在培养的棕色脂肪细胞中，IF1 过表达导致线粒体在肾上腺素能刺激后无法维持 MMP，从而导致棕色脂肪细胞出现静止样表型。在小鼠中，腺相关病毒介导的 IF1 在 BAT 中过表达抑制肾上腺素能刺激的产热并降低 BAT 中的线粒体呼吸。综上所述，我们的工作确定寒冷时 IF1 的下调是促进 ATP 合酶逆模式的关键事件，以及使 BAT 的能量适应能够有效支持非颤抖产热。