By virtue of its role in cellular proliferation, microtubule-associated serine/threonine kinase-like (MASTL) represents a novel target and a first-in-class (FIC) opportunity to provide a new impactful therapeutic agent to oncology patients. Herein, we describe a hit-to-lead optimization effort that resulted in the delivery of two highly selective MASTL inhibitors. Key strategies leveraged to enable this work included structure-based drug design (SBDD), analysis of lipophilic efficiency (LipE) and novel synthesis. The resulting advanced lead compounds enabled a tumor growth inhibition study which was pivotal in assessing the potential value of MASTL as an oncology therapeutic target.

中文翻译：

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微管相关丝氨酸/苏氨酸激酶样 （MASTL） 高选择性抑制剂的发现


凭借其在细胞增殖中的作用，微管相关丝氨酸/苏氨酸激酶样 （MASTL） 代表了一个新的靶点和一流的 （FIC） 机会，为肿瘤患者提供一种新的有影响力的治疗剂。在本文中，我们描述了一种从苗头化合物到先导化合物的优化工作，该工作导致了两种高选择性 MASTL 抑制剂的递送。用于实现这项工作的关键策略包括基于结构的药物设计 （SBDD）、亲脂性效率分析 （LipE） 和新型合成。由此产生的先进先导化合物使肿瘤生长抑制研究成为可能，这对于评估 MASTL 作为肿瘤治疗靶点的潜在价值至关重要。