Internal tandem duplication (ITD) in the FMS-like receptor tyrosine kinase-3 (FLT3) is one of the most frequent mutations in acute myeloid leukemia (AML) and is associated with poor prognosis. FLT3-ITD mutations result in endoplasmic reticulum (ER) retention and constitutive autophosphorylation of FLT3. The PR/SET domain 16 (PRDM16) is highly expressed in FLT3-ITD+ AML patients, suggesting it might play a role in leukemogenesis. Here, we revealed that genetic and pharmacological suppression of PRDM16 greatly slowed the progression of FLT3-ITD-driven leukemia, sensitized leukemic cells to tyrosine kinase inhibitors (TKIs), and extended the survival of leukemic mice. PRDM16 enhanced activation of oncogenic FLT3-ITD and ligand-dependent activation of wild-type FLT3 in leukemic cells. Mechanistically, PRDM16 mediated monomethylation of FLT3-ITD at lysine 614 and promoted its ER localization, resulting in enhanced FLT3 signaling in leukemia cells. Moreover, pharmacological suppression of FLT3-ITD methylation in combination with TKIs increased the elimination of FLT3-ITD+ AML cells. Altogether, these results suggest that PRDM16 boosts oncogenic FLT3 signaling in leukemic cells by prompting FLT3-ITD methylation. Therefore, PRDM16 may serve as a therapeutic target for AML.

中文翻译：

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PRDM16 诱导 FLT3 甲基化促进 FLT3-ITD 信号传导和白血病进展


FMS 样受体酪氨酸激酶-3 （FLT3） 中的内部串联重复 （ITD） 是急性髓系白血病 （AML） 中最常见的突变之一，与不良预后相关。FLT3-ITD 突变导致 FLT3 内质网 （ER） 滞留和组成型自磷酸化。PR/SET 结构域 16 （PRDM16） 在 FLT3-ITD+ AML 患者中高表达，表明它可能在白血病发生中发挥作用。在这里，我们揭示了 PRDM16 的遗传和药理学抑制大大减缓了 FLT3-ITD 驱动的白血病的进展，使白血病细胞对酪氨酸激酶抑制剂 （TKI） 敏感，并延长了白血病小鼠的存活时间。PRDM16 增强白血病细胞中致癌 FLT3-ITD 的激活和野生型 FLT3 的配体依赖性激活。从机制上讲，PRDM16 介导 FLT3-ITD 在赖氨酸 614 位点的单甲基化并促进其 ER 定位，导致白血病细胞中 FLT3 信号传导增强。此外，FLT3-ITD 甲基化与 TKI 联合的药理学抑制增加了 FLT3-ITD+ AML 细胞的消除。总而言之，这些结果表明 PRDM16 通过促进 FLT3-ITD 甲基化来促进白血病细胞中的致癌 FLT3 信号传导。因此，PRDM16 可能作为 AML 的治疗靶点。