Endoplasmic reticulum stress (ERS) plays crucial roles in maintaining regulatory T cells (Treg) stability and function, yet the underlying mechanism remains largely unexplored. Here we demonstrate that ERS-related protein transmembrane p24 trafficking protein 4 (TMED4) Treg-specific knockout (Tmed4ΔTreg) mice contain more Treg cells with impaired Foxp3 stability, Treg signature and suppressive activity, which leads to T cell hyperactivation, exacerbated inflammatory phenotype and boosted anti-tumor immunity in mice. Mechanistically, loss of Tmed4 causes defects in ERS and nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2)-related antioxidant response, which results in excessive reactive oxygen species (ROS) that reduces Foxp3 stability and suppressive function of Treg cells in an IRE1α-XBP1 axis-dependent manner. The abnormalities can be effectively rescued by ROS scavenger, NRF2 inducer or forcible expression of IRE1α. Moreover, TMED4 suppresses IRE1α proteosome degradation via the ER-associated degradation (ERAD) system including BIP. Our study reveals that TMED4 maintains Treg cell stability and suppressive function through IRE1α-dependent ROS and the NRF2-related antioxidant response.

中文翻译：

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TMED4 在肿瘤和自身免疫小鼠模型中通过 ROS 稳态促进 Treg 抑制功能。


内质网应激 （ERS） 在维持调节性 T 细胞 （Treg） 的稳定性和功能方面起着至关重要的作用，但其潜在机制在很大程度上仍未得到探索。在这里，我们证明 ERS 相关蛋白跨膜 p24 运输蛋白 4 （TMED4） Treg 特异性敲除 （Tmed4ΔTreg） 小鼠含有更多的 Treg 细胞，这些 Treg 细胞的 Foxp3 稳定性、Treg 特征和抑制活性受损，导致 T 细胞过度激活，炎症表型加剧，增强小鼠的抗肿瘤免疫力。从机制上讲，Tmed4 的缺失会导致 ERS 和核因子红细胞 2 相关因子 2 （NRF2） 相关抗氧化反应的缺陷，从而导致过量的活性氧 （ROS），从而降低 Foxp3 稳定性和 Treg 细胞的抑制功能，以 IRE1α-XBP1 轴依赖性方式。ROS 清除剂、NRF2 诱导剂或强制表达 IRE1α 可有效挽救异常。此外，TMED4 通过包括 BIP 在内的 ER 相关降解 （ERAD） 系统抑制 IRE1α 蛋白体降解。我们的研究表明，TMED4 通过 IRE1α 依赖性 ROS 和 NRF2 相关的抗氧化反应维持 Treg 细胞的稳定性和抑制功能。