Chronic itch is a debilitating symptom profoundly impacting the quality of life in patients with liver diseases like cholestasis. Activation of the human G-protein coupled receptor, MRGPRX4 (hX4), by bile acids (BAs) is implicated in promoting cholestasis itch. However, the detailed underlying mechanisms remain elusive. Here, we identified 3-sulfated BAs that are elevated in cholestatic patients with itch symptoms. We solved the cryo-EM structure of hX4-Gq in a complex with 3-phosphated deoxycholic acid (DCA-3P), a mimic of the endogenous 3-sulfated deoxycholic acid (DCA-3S). This structure revealed an unprecedented ligand-binding pocket in MRGPR family proteins, highlighting the crucial role of the 3-hydroxyl (3-OH) group on BAs in activating hX4. Guided by this structural information, we designed and developed compound 7 (C7), a BA derivative lacking the 3-OH. Notably, C7 effectively alleviates hepatic injury and fibrosis in liver disease models while significantly mitigating the itch side effects.

中文翻译：

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结构引导发现用于治疗肝脏疾病而不引起瘙痒的胆汁酸衍生物


慢性瘙痒是一种使人衰弱的症状，会严重影响胆汁淤积等肝病患者的生活质量。胆汁酸 （BAs） 激活人 G 蛋白偶联受体 MRGPRX4 （hX4） 与促进胆汁淤积性瘙痒有关。然而，详细的潜在机制仍然难以捉摸。在这里，我们确定了在有瘙痒症状的胆汁淤积患者中升高的 3-硫酸化 BAs。我们解决了 hX4-Gq 与 3-磷酸脱氧胆酸 （DCA-3P） 复合物中 hX4-Gq 的冷冻电镜结构，DCA-3P 是内源性 3-硫酸脱氧胆酸 （DCA-3S） 的模拟物。这种结构揭示了 MRGPR 家族蛋白中前所未有的配体结合口袋，突出了 BA 上的 3-羟基 （3-OH） 基团在激活 hX4 中的关键作用。在这些结构信息的指导下，我们设计并开发了化合物 7 （C7），一种缺乏 3-OH 的 BA 衍生物。值得注意的是，C7 可有效缓解肝病模型中的肝损伤和纤维化，同时显着减轻瘙痒副作用。