Objective Extracellular matrix protein 1 (ECM1) serves as a gatekeeper of hepatic fibrosis by maintaining transforming growth factor-β1 (TGF-β1) in its latent form. ECM1 knockout (KO) causes latent (L) TGF-β1 activation, resulting in hepatic fibrosis with rapid mortality. In chronic liver disease (CLD), ECM1 decreases with increasing CLD severity. We investigate the regulatory role of ECM1 in TGF-β1 bioavailability and its impact on CLD progression. Design RNAseq was performed to analyse hepatic gene expression. Functional assays were performed using hepatic stellate cells (HSCs), Ecm1 -KO and Fxr -KO mice, patient liver tissue and computer simulations. Results Expression of LTGF-β1 activators, including thrombospondins (TSPs), ADAMTS proteases and matrix metalloproteinases (MMPs), increased along with profibrotic gene expression in liver tissue of Ecm1 -KO mice. In HSCs, overexpression of ECM1 prevented LTGF-β1 activation mediated by TSP-1, ADAMTS1, and MMP-2/9. In vitro interaction assays demonstrated that ECM1 inhibited LTGF-β1 activation by interacting with TSP-1 and ADAMTS1 via their respective, intrinsic KRFK or KTFR amino acid sequences and by suppressing MMP-2/9 proteolytic activity. In mice, ECM1 overexpression attenuated KRFK-induced LTGF-β1 activation while KTFR treatment reversed Ecm1 -KO-mediated and Fxr -KO-mediated liver injury. In patients with CLD, ECM1 expression was inversely correlated with TSP-1, ADAMTS1, MMP-2/9 expression and LTGF-β1 activation. And, these results were complemented by a computational compartment model representing the key network of cellular phenotypes and predicted interactions in liver fibrogenesis. Conclusion Our findings underscore the hepatoprotective effect of ECM1, which interferes with mediators of LTGF-β1 activation, suggesting ECM1 or its representative peptide as potential antifibrotic therapies in CLD. Data are available in a public, open access repository. Data are available on reasonable request.

中文翻译：

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ECM1 通过干扰潜在 TGF-β 1 激活的介质来减轻肝纤维化


目的 细胞外基质蛋白 1 （ECM1） 通过维持其潜在形式的转化生长因子-β （TGF-β1） 来充当肝纤维化的守门人。ECM1 敲除 （KO） 导致潜伏 （L） TGF-β1 激活，导致肝纤维化，死亡率迅速。在慢性肝病 （CLD） 中，ECM1 随着 CLD 严重程度的增加而降低。我们研究了 ECM1 在 TGF-β1 生物利用度中的调节作用及其对 CLD 进展的影响。设计 RNAseq 用于分析肝脏基因表达。使用肝星状细胞 （HSC）、Ecm1 -KO 和 Fxr -KO 小鼠、患者肝组织和计算机模拟进行功能测定。结果 LTGF-β1 激活剂，包括血小板反应蛋白 （TSP） 、ADAMTS 蛋白酶和基质金属蛋白酶 （MMP） 的表达，随着促纤维化基因在 Ecm1 -KO 小鼠肝组织中的表达而增加。在 HSC 中，ECM1 的过表达阻止了 TSP-1 、 ADAMTS1 和 MMP-2/9 介导的 LTGF-β 1 激活。体外相互作用试验表明，ECM1 通过相应的内在 KRFK 或 KTFR 氨基酸序列与 TSP-1 和 ADAMTS1 相互作用以及抑制 MMP-2/9 蛋白水解活性来抑制 LTGF-β1 活化。在小鼠中，ECM1 过表达减弱了 KRFK 诱导的 LTGF-β 1 激活，而 KTFR 处理逆转了 Ecm1 -KO 介导的和 Fxr -KO 介导的肝损伤。在 CLD 患者中，ECM1 表达与 TSP-1 、 ADAMTS1 、 MMP-2/9 表达和 LTGF-β 1 激活呈负相关。并且，这些结果得到了代表细胞表型关键网络和预测肝纤维化相互作用的计算区室模型的补充。 结论 我们的研究结果强调了 ECM1 的保肝作用，它干扰 LTGF-β 1 激活的介质，表明 ECM1 或其代表性肽是 CLD 的潜在抗纤维化疗法。数据可在公共、开放访问的存储库中获得。数据可应合理要求提供。