The inner cell mass (ICM) of early mouse embryos is specified into epiblast (Epi) and primitive endoderm (PrE) lineages during blastocyst formation. The antagonistic transcription factors (TFs) NANOG and GATA-binding protein 6 (GATA6) in combination with fibroblast growth factor (FGF)/extracellular-signal-regulated kinase (ERK) signaling are central actors in ICM fate choice. However, what initiates the specification of ICM progenitors into Epi or PrE and whether other factors are involved in this process has not been fully understood yet. Here, we show that phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/protein kinase B (AKT) is constitutively active during preimplantation development. Using pharmacological inhibition, we demonstrate that PI3K/AKT enables the formation of a functional ICM capable of giving rise to both the Epi and the PrE: it maintains the expression of the TF NANOG, which specifies the Epi, and confers responsiveness to FGF4, which is essential for PrE specification. Our work thus identifies PI3K/AKT signaling as an upstream regulator controlling the molecular events required for both Epi and PrE specification.

中文翻译：

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PI3K/AKT 信号转导控制小鼠的 ICM 成熟以及适当的上胚层和原始内胚层规格


在囊胚形成过程中，早期小鼠胚胎的内细胞质量 （ICM） 被指定为上胚层 （Epi） 和原始内胚层 （PrE） 谱系。拮抗转录因子 （TFs） NANOG 和 GATA 结合蛋白 6 （GATA6） 与成纤维细胞生长因子 （FGF）/细胞外信号调节激酶 （ERK） 信号转导相结合是 ICM 命运选择的核心因素。然而，是什么促使 ICM 祖细胞规范化为 Epi 或 PrE，以及这个过程是否涉及其他因素，目前尚不完全清楚。在这里，我们表明磷酸肌醇 3-激酶 （PI3K） /蛋白激酶 B （AKT） 在植入前发育过程中具有组成型活性。使用药理学抑制，我们证明 PI3K/AKT 能够形成能够产生 Epi 和 PrE 的功能性 ICM：它维持指定 Epi 的 TF NANOG 的表达，并赋予对 FGF4 的反应性，这对 PrE 规范至关重要。因此，我们的工作将 PI3K/AKT 信号转导确定为控制 Epi 和 PrE 规范所需的分子事件的上游调节因子。