Cellular metabolism modulates dendritic cell (DC) maturation and activation. Migratory dendritic cells (mig-DCs) travelling from the tissues to draining lymph nodes (dLNs) are critical for instructing adaptive immune responses. However, how lipid metabolites influence mig-DCs in autoimmunity remains elusive. Here, we demonstrate that farnesyl pyrophosphate (FPP), an intermediate of the mevalonate pathway, accumulates in mig-DCs derived from mice with systemic lupus erythematosus (SLE). FPP promotes mig-DC survival and germinal centre responses in the dLNs by coordinating protein geranylgeranylation and mitochondrial remodelling. Mechanistically, FPP-dependent RhoA geranylgeranylation promotes mitochondrial fusion and oxidative respiration through mitochondrial RhoA–MFN interaction, which subsequently facilitates the resolution of endoplasmic reticulum stress in mig-DCs. Simvastatin, a chemical inhibitor of the mevalonate pathway, restores mitochondrial function in mig-DCs and ameliorates systemic pathogenesis in SLE mice. Our study reveals a critical role for FPP in dictating mig-DC survival by reprogramming mitochondrial structure and metabolism, providing new insights into the pathogenesis of DC-dependent autoimmune diseases.

细胞代谢调节树突状细胞 （DC） 的成熟和活化。从组织移动到引流淋巴结 （dLN） 的迁移树突状细胞 （mig-DC） 对于指导适应性免疫反应至关重要。然而，脂质代谢物如何影响自身免疫中的 mig-DC 仍然难以捉摸。在这里，我们证明焦磷酸法呢酯 （FPP） 是甲羟戊酸钠途径的中间体，在系统性红斑狼疮 （SLE） 小鼠衍生的 mig-DC 中积累。FPP 通过协调蛋白质香叶基香叶基化和线粒体重塑来促进 dLN 中的 mig-DC 存活和生发中心反应。从机制上讲，FPP 依赖性 RhoA 香叶基香叶化通过线粒体 RhoA-MFN 相互作用促进线粒体融合和氧化呼吸，随后促进 mig-DC 中内质网应激的消退。辛伐他汀是甲羟戊酸通路的化学抑制剂，可恢复 mig-DC 中的线粒体功能并改善 SLE 小鼠的全身发病机制。我们的研究揭示了 FPP 通过重编程线粒体结构和代谢在决定 mig-DC 存活中的关键作用，为 DC 依赖性自身免疫性疾病的发病机制提供了新的见解。