The transcription factor BCL11A is a critical regulator of the switch from fetal hemoglobin (HbF: α₂γ₂) to adult hemoglobin (HbA: α₂β₂) during development. BCL11A binds at a cognate recognition site (TGACCA) in the γ-globin gene promoter and represses its expression. DNA-binding is mediated by a triple zinc finger domain, designated ZnF456. Here, we report comprehensive investigation of ZnF456, leveraging X-ray crystallography and NMR to determine the structures in both the presence and absence of DNA. We delve into the dynamics and mode of interaction with DNA. Moreover, we discovered that the last zinc finger of BCL11A (ZnF6) plays a different role compared to ZnF4 and 5, providing a positive entropic contribution to DNA binding and γ-globin gene repression. Comprehending the DNA binding mechanism of BCL11A opens avenues for the strategic, structure-based design of novel therapeutics targeting sickle cell disease and β-thalassemia.

中文翻译：

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BCL11A DNA 结合机制的结构见解：ZnF6 的不可或缺的作用


转录因子 BCL11A 是发育过程中从胎儿血红蛋白 （HbF： α₂γ₂） 转变为成人血红蛋白 （HbA： α₂β₂） 的关键调节因子。BCL11A 在 γ-珠蛋白基因启动子的同源识别位点 （TGACCA） 处结合并抑制其表达。DNA 结合由三重锌指结构域介导，称为 ZnF456。在这里，我们报告了对 ZnF456 的全面研究，利用 X 射线晶体学和 NMR 来确定 DNA 存在和不存在的结构。我们深入研究了与 DNA 相互作用的动力学和模式。此外，我们发现 BCL11A （ZnF6） 的最后一个锌指与 ZnF4 和 5 相比起着不同的作用，为 DNA 结合和 γ-珠蛋白基因抑制提供正熵贡献。了解 BCL11A 的 DNA 结合机制为针对镰状细胞病和 β-地中海贫血的新型疗法的战略性、基于结构的设计开辟了道路。