Here, we investigate the contribution of long-term hematopoietic stem cells (HSCs^LT) to trained immunity (TI) in the setting of chronic autoimmune disease. Using a mouse model of systemic lupus erythematosus (SLE), we show that bone marrow-derived macrophages (BMDMs) from autoimmune mice exhibit hallmark features of TI, including increased Mycobacterium avium killing and inflammatory cytokine production, which are mechanistically linked to increased glycolytic metabolism. We show that HSCs from autoimmune mice constitute a transplantable, long-term reservoir for macrophages that exhibit the functional properties of TI. However, these BMDMs exhibit reduced glycolytic activity and chromatin accessibility at metabolic genes while retaining elevated expression of TI-associated transcriptional regulators. Hence, HSC exposed to autoimmune inflammation can give rise to macrophages in which the functional and metabolic properties of TI are decoupled. Our data support a model in which TI is characterized by a spectrum of molecular and metabolic states driving augmented immune function.

中文翻译：

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独特的代谢和表观遗传状态驱动自身免疫小鼠 HSC 衍生巨噬细胞的训练免疫力


在这里，我们研究了在慢性自身免疫性疾病的情况下，长期造血干细胞 （HSCs^LT） 对训练免疫力 （TI） 的贡献。使用系统性红斑狼疮 （SLE） 的小鼠模型，我们表明来自自身免疫小鼠的骨髓来源的巨噬细胞 （BMDM） 表现出 TI 的标志性特征，包括鸟分枝杆菌杀伤增加和炎性细胞因子产生，这在机制上与糖酵解代谢增加有关。我们表明，来自自身免疫小鼠的 HSC 构成了巨噬细胞的可移植长期储存库，这些巨噬细胞表现出 TI 的功能特性。然而，这些 BMDM 在代谢基因处表现出糖酵解活性和染色质可及性降低，同时保持 TI 相关转录调节因子的表达升高。因此，暴露于自身免疫性炎症的 HSC 可产生巨噬细胞，其中 TI 的功能和代谢特性解耦。我们的数据支持一个模型，其中 TI 的特征是驱动增强免疫功能的一系列分子和代谢状态。