Opsonization of red blood cells that retain mitochondria (Mito+ RBCs), a feature of systemic lupus erythematosus (SLE), triggers type I interferon (IFN) production in macrophages. We report that monocytes (Mos) co-produce IFN and mature interleukin-1β (mIL-1β) upon Mito+ RBC opsonization. IFN expression depended on cyclic GMP-AMP synthase (cGAS) and RIG-I-like receptors’ (RLRs) sensing of Mito+ RBC-derived mitochondrial DNA (mtDNA) and mtRNA, respectively. Interleukin-1β (IL-1β) production was initiated by the RLR antiviral signaling adaptor (MAVS) pathway recognition of Mito+ RBC-derived mtRNA. This led to the cytosolic release of Mo mtDNA, which activated the inflammasome. Importantly, mIL-1β secretion was independent of gasdermin D (GSDMD) and pyroptosis but relied on IFN-inducible myxovirus-resistant protein 1 (MxA), which facilitated the incorporation of mIL-1β into a trans-Golgi network (TGN)-mediated secretory pathway. RBC internalization identified a subset of blood Mo expressing IFN-stimulated genes (ISGs) that released mIL-1β and expanded in SLE patients with active disease.

中文翻译：

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I 型 IFN 驱动狼疮单核细胞中非常规 IL-1β 分泌


保留线粒体的红细胞 （Mito+ RBC） 的调理作用是系统性红斑狼疮 （SLE） 的一个特征，可触发巨噬细胞中 I 型干扰素 （IFN） 的产生。我们报道，单核细胞 （Mos） 在 Mito+ RBC 调理素化后共同产生 IFN 和成熟白细胞介素-1β （mIL-1β）。IFN 表达分别依赖于环状 GMP-AMP 合酶 （cGAS） 和 RIG-I 样受体 （RLR） 对 Mito+ RBC 衍生的线粒体 DNA （mtDNA） 和 mtRNA 的感应。白细胞介素-1β （IL-1β） 的产生是由 Mito+ RBC 来源的 mtRNA 的 RLR 抗病毒信号接头蛋白 （MAVS） 通路识别引发的。这导致 Mo mtDNA 的胞质释放，从而激活炎性小体。重要的是，mIL-1β 分泌独立于 gasdermin D （GSDMD） 和焦亡，但依赖于 IFN 诱导的粘液病毒抗性蛋白 1 （MxA），这有助于将 mIL-1β 掺入反式高尔基体网络 （TGN） 介导的分泌途径。RBC 内化鉴定了表达 IFN 刺激基因 （ISG） 的血液 Mo 亚群，该基因在活动性疾病的 SLE 患者中释放 mIL-1β 并扩增。