X chromosome inactivation (XCI) balances X-linked gene dosage between sexes. Unstimulated T cells lack cytological enrichment of X-inactive specific transcript (Xist) RNA and heterochromatic modifications on the inactive X chromosome (Xi), which are involved in maintenance of XCI, and these modifications return to the Xi after stimulation. Here, we examined allele-specific gene expression and epigenomic profiles of the Xi in T cells. We found that the Xi in unstimulated T cells is largely dosage compensated and enriched with the repressive H3K27me3 modification but not the H2AK119-ubiquitin (Ub) mark. Upon T cell stimulation mediated by both CD3 and CD28, the Xi accumulated H2AK119-Ub at gene regions of previous H3K27me3 enrichment. T cell receptor (TCR) engagement, specifically NF-κB signaling downstream of the TCR, was required for Xist RNA localization to the Xi. Disruption of NF-κB signaling in mouse and human T cells using genetic deletion, chemical inhibitors, and patients with immunodeficiencies prevented Xist/XIST RNA accumulation at the Xi and altered X-linked gene expression. Our findings reveal a previously undescribed connection between NF-κB signaling pathways, which affects XCI maintenance in T cells in females.

中文翻译：

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T 细胞活化后维持 X 染色体失活需要 NF-κB 信号转导


X 染色体失活 （XCI） 平衡了性别之间的 X 连锁基因剂量。未刺激的 T 细胞缺乏 X 失活特异性转录本 （Xist） RNA 的细胞学富集和非活性 X 染色体 （习） 上的异色修饰，它们参与 XCI 的维持，这些修饰在刺激后返回 习。在这里，我们检查了 T 细胞中 习 的等位基因特异性基因表达和表观基因组图谱。我们发现未刺激的 T 细胞中的 习 在很大程度上是剂量补偿的，并通过抑制性 H3K27me3 修饰而富集，而不是 H2AK119-泛素 （Ub） 标记。在 CD3 和 CD28 介导的 T 细胞刺激下，习在先前 H3K27me3 富集的基因区域积累了 H2AK119-Ub。T 细胞受体 （TCR） 参与，特别是 TCR 下游的 NF-κB 信号传导，是 Xist RNA 定位到 习 所必需的。使用基因缺失、化学抑制剂和免疫缺陷患者破坏小鼠和人类 T 细胞中的 NF-κB 信号传导阻止了 Xist/XIST RNA 在 习 处的积累并改变了 X 连锁基因表达。我们的研究结果揭示了 NF-κB 信号通路之间以前未描述的联系，这会影响女性 T 细胞的 XCI 维持。