Long noncoding (lnc)RNAs emerge as regulators of genome stability. The nuclear-enriched abundant transcript 1 (NEAT1) is overexpressed in many tumors and is responsive to genotoxic stress. However, the mechanism that links NEAT1 to DNA damage response (DDR) is unclear. Here, we investigate the expression, modification, localization, and structure of NEAT1 in response to DNA double-strand breaks (DSBs). DNA damage increases the levels and N6-methyladenosine (m⁶A) marks on NEAT1, which promotes alterations in NEAT1 structure, accumulation of hypermethylated NEAT1 at promoter-associated DSBs, and DSB signaling. The depletion of NEAT1 impairs DSB focus formation and elevates DNA damage. The genome-protective role of NEAT1 is mediated by the RNA methyltransferase 3 (METTL3) and involves the release of the chromodomain helicase DNA binding protein 4 (CHD4) from NEAT1 to fine-tune histone acetylation at DSBs. Our data suggest a direct role for NEAT1 in DDR.

中文翻译：

---

NEAT1 通过 CHD4 的 m6A 甲基化依赖性调节促进基因组稳定性


长链非编码 （lnc） RNA 成为基因组稳定性的调节因子。富含核的丰富转录本 1 （NEAT1） 在许多肿瘤中过表达，并且对遗传毒性应激有反应。然而，将 NEAT1 与 DNA 损伤反应 （DDR） 联系起来的机制尚不清楚。在这里，我们研究了 NEAT1 响应 DNA 双链断裂 （DSB） 的表达、修饰、定位和结构。DNA 损伤会增加 NEAT1 的水平和 N6-甲基腺苷 （m⁶A） 标记，从而促进 NEAT1 结构的改变、高甲基化 NEAT1 在启动子相关 DSB 上的积累以及 DSB 信号传导。NEAT1 的耗竭会损害 DSB 病灶的形成并增加 DNA 损伤。NEAT1 的基因组保护作用由 RNA 甲基转移酶 3 （METTL3） 介导，涉及从 NEAT1 释放染色质域解旋酶 DNA 结合蛋白 4 （CHD4） 以微调 DSB 处的组蛋白乙酰化。我们的数据表明 NEAT1 在 DDR 中起直接作用。