REV7 is a HORMA (Hop1, Rev7, Mad2) family adaptor protein best known as an accessory subunit of the translesion synthesis (TLS) DNA polymerase ζ (Polζ). In this role, REV7 binds REV3, the catalytic subunit of Polζ, by locking REV7-binding motifs (RBMs) in REV3 underneath the REV7 safety-belt loop. The same mechanism is used by REV7 to interact with RBMs from other proteins in DNA damage response (DDR) and mitosis. Because of the importance of REV7 for TLS and other DDR pathways, targeting REV7:RBM protein-protein interactions (PPIs) with small molecules has emerged as a strategy to enhance cancer response to genotoxic chemotherapy. To identify druggable pockets at the REV7:RBM interface, we performed computational analyses of REV7 complexed with several RBM partners. The contributions of different interface regions to REV7:RBM stabilization were corroborated experimentally. These studies provide insights into key intermolecular interactions and establish targetable regions of REV7 for the design of REV7:RBM PPI inhibitors.

中文翻译：

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探测由 REV7 安全带区域介导的蛋白质-蛋白质相互作用的热点


REV7 是一种 HORMA （Hop1， Rev7， Mad2） 家族衔接蛋白，最广为人知的是跨损伤合成 （TLS） DNA 聚合酶 ζ （Polζ） 的辅助亚基。在这个角色中，REV7 通过将 REV7 结合基序 （RBM） 锁定在 REV7 安全带环下方的 REV3 中，结合 REV3，即 Polζ 的催化亚基。REV7 使用相同的机制与 DNA 损伤反应 （DDR） 和有丝分裂中来自其他蛋白质的 RBM 相互作用。由于 REV7 对 TLS 和其他 DDR 通路的重要性，靶向 REV7：RBM 蛋白-蛋白质相互作用 （PPI） 与小分子已成为增强癌症对遗传毒性化疗反应的一种策略。为了识别 REV7：RBM 界面上的可成药口袋，我们对与几个 RBM 伴侣复合的 REV7 进行了计算分析。不同界面区域对 REV7：RBM 稳定的贡献通过实验得到证实。这些研究提供了对关键分子间相互作用的见解，并为 REV7：RBM PPI 抑制剂的设计建立了 REV7 的靶向区域。