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The TMEM132B-GABAA receptor complex controls alcohol actions in the brain
Cell ( IF 45.5 ) Pub Date : 2024-10-01 , DOI: 10.1016/j.cell.2024.09.006
Guohao Wang 1 , Shixiao Peng 1 , Miriam Reyes Mendez 1 , Angelo Keramidas 2 , David Castellano 1 , Kunwei Wu 1 , Wenyan Han 1 , Qingjun Tian 1 , Lijin Dong 3 , Yan Li 4 , Wei Lu 1
Cell ( IF 45.5 ) Pub Date : 2024-10-01 , DOI: 10.1016/j.cell.2024.09.006
Guohao Wang 1 , Shixiao Peng 1 , Miriam Reyes Mendez 1 , Angelo Keramidas 2 , David Castellano 1 , Kunwei Wu 1 , Wenyan Han 1 , Qingjun Tian 1 , Lijin Dong 3 , Yan Li 4 , Wei Lu 1
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Alcohol is the most consumed and abused psychoactive drug globally, but the molecular mechanisms driving alcohol action and its associated behaviors in the brain remain enigmatic. Here, we have discovered a transmembrane protein TMEM132B that is a GABAA receptor (GABAA R) auxiliary subunit. Functionally, TMEM132B promotes GABAA R expression at the cell surface, slows receptor deactivation, and enhances the allosteric effects of alcohol on the receptor. In TMEM132B knockout (KO) mice or TMEM132B I499A knockin (KI) mice in which the TMEM132B-GABAA R interaction is specifically abolished, GABAergic transmission is decreased and alcohol-induced potentiation of GABAA R-mediated currents is diminished in hippocampal neurons. Behaviorally, the anxiolytic and sedative/hypnotic effects of alcohol are markedly reduced, and compulsive, binge-like alcohol consumption is significantly increased. Taken together, these data reveal a GABAA R auxiliary subunit, identify the TMEM132B-GABAA R complex as a major alcohol target in the brain, and provide mechanistic insights into alcohol-related behaviors.
中文翻译：
TMEM132B-GABAA 受体复合物控制大脑中的酒精作用
酒精是全球消费和滥用最多的精神活性药物，但驱动酒精作用及其在大脑中相关行为的分子机制仍然是个谜。在这里，我们发现了一种跨膜蛋白TMEM132B，它是 GABAA 受体 （GABAAR） 辅助亚基。在功能上，TMEM132B 促进细胞表面的 GABAAR 表达，减缓受体失活，并增强酒精对受体的变构作用。在TMEM132B敲除 （KO） 小鼠或TMEM132B I499A 敲除 （KI） 小鼠中，TMEM132B-GABAAR 相互作用被特异性消除，GABA 能传递减少，酒精诱导的 GABAAR 介导电流在海马神经元中的增强。在行为上，酒精的抗焦虑和镇静/催眠作用显着降低，强迫性、暴饮暴食样的酒精消费显着增加。综上所述，这些数据揭示了 GABAAR 辅助亚基，将 TMEM132B-GABAAR 复合物确定为大脑中的主要酒精靶标，并提供了对酒精相关行为的机制见解。
更新日期：2024-10-01
中文翻译：
TMEM132B-GABAA 受体复合物控制大脑中的酒精作用
酒精是全球消费和滥用最多的精神活性药物，但驱动酒精作用及其在大脑中相关行为的分子机制仍然是个谜。在这里，我们发现了一种跨膜蛋白TMEM132B，它是 GABAA 受体 （GABAAR） 辅助亚基。在功能上，TMEM132B 促进细胞表面的 GABAAR 表达，减缓受体失活，并增强酒精对受体的变构作用。在TMEM132B敲除 （KO） 小鼠或TMEM132B I499A 敲除 （KI） 小鼠中，TMEM132B-GABAAR 相互作用被特异性消除，GABA 能传递减少，酒精诱导的 GABAAR 介导电流在海马神经元中的增强。在行为上，酒精的抗焦虑和镇静/催眠作用显着降低，强迫性、暴饮暴食样的酒精消费显着增加。综上所述，这些数据揭示了 GABAAR 辅助亚基，将 TMEM132B-GABAAR 复合物确定为大脑中的主要酒精靶标，并提供了对酒精相关行为的机制见解。
京公网安备 11010802027423号