Natural killer (NK) cell-mediated antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) is a major mechanism of humoral allograft injury. FCGR3A V176/F176 polymorphism influences ADCC activity. Additionally, NK cell FcγRIIc expression, dictated by the Q13/STP13 polymorphism, was never investigated in kidney transplantation. To assess the clinical relevance of FCGR2C Q13/STP13 polymorphism in conjunction with FCGR3A V176/F176 polymorphism, 242 kidney transplant recipients were genotyped. NK cell Fc gamma receptor (FcγR) expression and ADCC activity were assessed. RNA sequencing was performed on kidney allograft biopsies to explore the presence of infiltrating FcγR+ NK cells. The FCGR2C Q13 allele was enriched in antibody-mediated rejection patients. FcγRIIc Q13+ NK cells had higher ADCC activity than FcγRIIc Q13– NK cells. In combination with the high-affinity FCGR3A V176 allele, Q13+V176+ NK cells were the most functionally potent. Q13+ was associated with worse microvascular inflammation and a higher risk of allograft loss. Among V176– patients, previously described in the literature as lower-risk patients, Q13+V176– showed a lower graft survival than Q13–V176– patients. In antibody-mediated rejection biopsies, FCGR2C transcripts were enriched and associated with ADCC-related transcripts. Our results suggest that FCGR2C Q13 in addition to FCGR3A V176 is a significant risk allele that may enhance NK cell-mediated ADCC and contribute to allograft injury and poor survival.

中文翻译：

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FCGR2C Q13 和 FCGR3A V176 等位基因与肾同种异体移植抗体介导的排斥反应中较差的自然杀伤细胞介导的抗体依赖性细胞毒性和微血管炎症共同相关


自然杀伤 （NK） 细胞介导的抗体依赖性细胞毒性 （ADCC） 是体液同种异体移植物损伤的主要机制。FCGR3A V176/F176 多态性影响 ADCC 活性。此外，由 Q13/STP13 多态性决定的 NK 细胞 FcγRIIc 表达从未在肾移植中进行过研究。为了评估 FCGR2C Q13/STP13 多态性与 FCGR3A V176/F176 多态性的临床相关性，对 242 例肾移植受者进行了基因分型。评估 NK 细胞 Fc γ 受体 （FcγR） 表达和 ADCC 活性。对肾同种异体移植物活检进行 RNA 测序，以探索是否存在浸润性 FcγR+ NK 细胞。FCGR2C Q13 等位基因在抗体介导的排斥患者中富集。FcγRIIc Q13 + NK 细胞的 ADCC 活性高于 FcγRIIc Q13 – NK 细胞。与高亲和力 FCGR3A V176 等位基因结合时，Q13+V176+ NK 细胞功能最强。Q13+ 与更严重的微血管炎症和更高的同种异体移植物丢失风险相关。在 V176– 患者中，先前在文献中被描述为低风险患者，Q13+V176– 显示移植物存活率低于 Q13–V176– 患者。在抗体介导的排斥活检中，FCGR2C 转录本富集并与 ADCC 相关转录本相关。我们的结果表明，FCGR2C Q13 与 FCGR3A V176 一起是一个重要的风险等位基因，可能增强 NK 细胞介导的 ADCC 并导致同种异体移植物损伤和生存不良。