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Safety, tolerability, and efficacy of subcutaneous efgartigimod in patients with chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (ADHERE): a multicentre, randomised-withdrawal, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial
The Lancet Neurology ( IF 46.5 ) Pub Date : 2024-09-18 , DOI: 10.1016/s1474-4422(24)00309-0 Jeffrey A Allen, Jie Lin, Ivana Basta, Tina Dysgaard, Christian Eggers, Jeffrey T Guptill, Kelly G Gwathmey, Channa Hewamadduma, Erik Hofman, Yessar M Hussain, Satoshi Kuwabara, Gwendal Le Masson, Frank Leypoldt, Ting Chang, Marta Lipowska, Murray Lowe, Giuseppe Lauria, Luis Querol, Mihaela-Adriana Simu, Niraja Suresh, Pieter A van Doorn
中文翻译：
皮下注射 efgartigimod 在慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病 （ADHERE） 患者中的安全性、耐受性和有效性：一项多中心、随机退出、双盲、安慰剂对照的 2 期试验
慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病 （CIDP） 是一种周围神经系统的自身免疫性疾病，可导致肌肉无力和感觉障碍引起的严重残疾。大约三分之一的患者对目前可用的治疗方法没有反应，许多部分反应的患者有残留的神经功能障碍，这凸显了对有效替代方案的需求。Efgartigimod alfa 是一种人 IgG1 抗体 Fc 片段，已在全身性重症肌无力患者中显示出疗效和安全性。我们评估了皮下注射 efgartigimod PH20 在成人 CIDP 中的安全性、耐受性和有效性。
ADHERE 是一项多阶段、双盲、安慰剂对照试验，招募了来自亚太、欧洲和北美 146 个临床地点的 CIDP 参与者。有临床意义恶化证据的参与者进入每周 1000 mg 皮下注射 efgartigimod PH20 的开放标签阶段，持续时间不超过 12 周（A 期）。那些有临床改善 （ECI;治疗反应者） 确认证据的患者进入随机停药阶段，每周 1000 mg efgartigimod PH20 皮下注射治疗与安慰剂相比，最长持续 48 周（B 期）。参与者通过交互式反应技术随机分组 （1：1），并根据他们在 A 阶段调整后的炎症性神经病变原因和治疗 （aINCAT） 评分变化和筛选前 6 个月内最近的 CIDP 药物治疗进行分层。研究人员、临床研究组织和参与者对治疗不知情。在 A 期安全人群中评估的 A 期主要终点确认为 ECI（aINCAT 降低 ≥1 分，≥4 分 [百分位数指标] 炎症性 Rasch 构建的整体残疾量表增加，或 ≥4 次注射和连续两次就诊后握力增加 8 kPa）。在改良的意向治疗人群中评估的 B 期主要终点是复发风险 （首次 aINCAT 增加的时间 ≥1 分）。ADHERE 已在 ClinicalTrials.gov （NCT04281472） 和 EudraCT （2019-003076-39） 注册并完成。
在 2020 年 4 月 15 日至 2023 年 5 月 11 日期间，筛选了 629 名参与者;322 例 （114 例女性，208 例男性） 进入 A 期，其中 214 例 （66%，95% CI 61·0−71·6） 确诊 ECI。在 B 阶段，221 名参与者被随机分配（79 名女性，142 名男性;111 名皮下注射 efgartigimod PH20,110 名接受安慰剂）。与安慰剂相比，皮下注射 efgartigimod PH20 显著降低了复发风险（风险比 0·39 [95% CI 0·25−0·61];p<0·0001）。31 （27·9% [19·6–36·3]） 皮下注射 efgartigimod PH20 的参与者复发，而 59 （53·6% [44·3–63·0]） 接受安慰剂的参与者复发。在 A 阶段，204 名 （63%） 参与者发生了治疗中出现的不良事件 （TEAE），21 名 （7%） 参与者发生了严重的 TEAE。在 B 阶段，皮下注射 efgartigimod PH20 的 71 名 （64%） 参与者和安慰剂组的 62 名 （56%） 参与者发生了 TEAE，皮下注射 efgartigimod PH20 的 6 名 （5%） 参与者和安慰剂组的 6 名 （5%） 参与者发生了严重的 TEAE。发生了 3 例死亡：A 期 2 例（1 例与治疗无关，1 例不太可能相关），B 期 1 例（安慰剂组）。
ADHERE 显示皮下注射 efgartigimod PH20 与安慰剂相比，在降低对治疗有反应的 CIDP 患者复发风险方面的有效性。需要进一步的研究来提供有关 efgartigimod alfa 的长期影响及其与目前可用的治疗方案相比的数据。
更新日期：2024-09-18
The Lancet Neurology ( IF 46.5 ) Pub Date : 2024-09-18 , DOI: 10.1016/s1474-4422(24)00309-0 Jeffrey A Allen, Jie Lin, Ivana Basta, Tina Dysgaard, Christian Eggers, Jeffrey T Guptill, Kelly G Gwathmey, Channa Hewamadduma, Erik Hofman, Yessar M Hussain, Satoshi Kuwabara, Gwendal Le Masson, Frank Leypoldt, Ting Chang, Marta Lipowska, Murray Lowe, Giuseppe Lauria, Luis Querol, Mihaela-Adriana Simu, Niraja Suresh, Pieter A van Doorn
Background
Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (CIDP) is an autoimmune disease of the peripheral nervous system that can lead to severe disability from muscle weakness and sensory disturbances. Around a third of patients do not respond to currently available treatments, and many patients with a partial response have residual neurological impairment, highlighting the need for effective alternatives. Efgartigimod alfa, a human IgG1 antibody Fc fragment, has demonstrated efficacy and safety in patients with generalised myasthenia gravis. We evaluated the safety, tolerability, and efficacy of subcutaneous efgartigimod PH20 in adults with CIDP.Methods
ADHERE, a multistage, double-blind, placebo-controlled trial, enrolled participants with CIDP from 146 clinical sites from Asia–Pacific, Europe, and North America. Participants with evidence of clinically meaningful deterioration entered an open-label phase of weekly 1000 mg subcutaneous efgartigimod PH20 for no longer than 12 weeks (stage A). Those with confirmed evidence of clinical improvement (ECI; treatment responders) entered a randomised-withdrawal phase of 1000 mg subcutaneous efgartigimod PH20 weekly treatment versus placebo for a maximum of 48 weeks (stage B). Participants were randomised (1:1) through interactive response technology and stratified by their adjusted Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment (aINCAT) score change during stage A and their most recent CIDP medication within 6 months before screening. Investigators, the clinical research organisation, and participants were masked to the treatment. The primary endpoint in stage A, evaluated in the stage A safety population, was confirmed ECI (≥1 points aINCAT decrease, ≥4 points [centile metric] Inflammatory Rasch-built Overall Disability Scale increase, or ≥8 kPa grip strength increase after four injections and two consecutive visits). The primary endpoint in stage B, evaluated in the modified intention-to-treat population, was the risk of relapse (time to first aINCAT increase of ≥1 points). ADHERE is registered with ClinicalTrials.gov (NCT04281472) and EudraCT (2019-003076-39) and is completed.Findings
Between April 15, 2020, and May 11, 2023, 629 participants were screened; 322 (114 female, 208 male) entered stage A, of whom 214 (66%, 95% CI 61·0−71·6) had confirmed ECI. In stage B, 221 participants were randomised (79 female, 142 male; 111 to subcutaneous efgartigimod PH20, 110 to placebo). Subcutaneous efgartigimod PH20 significantly reduced the risk of relapse versus placebo (hazard ratio 0·39 [95% CI 0·25−0·61]; p<0·0001). 31 (27·9% [19·6–36·3]) participants given subcutaneous efgartigimod PH20 had a relapse versus 59 (53·6% [44·3–63·0]) given placebo. In stage A, treatment-emergent adverse events (TEAEs) occurred in 204 (63%) participants and serious TEAEs in 21 (7%). In stage B, TEAEs occurred in 71 (64%) participants on subcutaneous efgartigimod PH20 and 62 (56%) participants on placebo, and serious TEAEs in six (5%) on subcutaneous efgartigimod PH20 and six (5%) on placebo. Three deaths occurred: two in stage A (one non-related and one unlikely related to treatment) and one in stage B (placebo group).Interpretation
ADHERE showed the efficacy of subcutaneous efgartigimod PH20 in reducing the risk of relapse versus placebo in people with CIDP who responded to treatment. Further studies are needed to provide data on the longer-term effects of efgartigimod alfa and how it compares with currently available treatment options.Funding
argenx.中文翻译：
皮下注射 efgartigimod 在慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病 （ADHERE） 患者中的安全性、耐受性和有效性：一项多中心、随机退出、双盲、安慰剂对照的 2 期试验
背景
慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病 （CIDP） 是一种周围神经系统的自身免疫性疾病，可导致肌肉无力和感觉障碍引起的严重残疾。大约三分之一的患者对目前可用的治疗方法没有反应，许多部分反应的患者有残留的神经功能障碍，这凸显了对有效替代方案的需求。Efgartigimod alfa 是一种人 IgG1 抗体 Fc 片段，已在全身性重症肌无力患者中显示出疗效和安全性。我们评估了皮下注射 efgartigimod PH20 在成人 CIDP 中的安全性、耐受性和有效性。
方法
ADHERE 是一项多阶段、双盲、安慰剂对照试验，招募了来自亚太、欧洲和北美 146 个临床地点的 CIDP 参与者。有临床意义恶化证据的参与者进入每周 1000 mg 皮下注射 efgartigimod PH20 的开放标签阶段，持续时间不超过 12 周（A 期）。那些有临床改善 （ECI;治疗反应者） 确认证据的患者进入随机停药阶段，每周 1000 mg efgartigimod PH20 皮下注射治疗与安慰剂相比，最长持续 48 周（B 期）。参与者通过交互式反应技术随机分组 （1：1），并根据他们在 A 阶段调整后的炎症性神经病变原因和治疗 （aINCAT） 评分变化和筛选前 6 个月内最近的 CIDP 药物治疗进行分层。研究人员、临床研究组织和参与者对治疗不知情。在 A 期安全人群中评估的 A 期主要终点确认为 ECI（aINCAT 降低 ≥1 分，≥4 分 [百分位数指标] 炎症性 Rasch 构建的整体残疾量表增加，或 ≥4 次注射和连续两次就诊后握力增加 8 kPa）。在改良的意向治疗人群中评估的 B 期主要终点是复发风险 （首次 aINCAT 增加的时间 ≥1 分）。ADHERE 已在 ClinicalTrials.gov （NCT04281472） 和 EudraCT （2019-003076-39） 注册并完成。
发现
在 2020 年 4 月 15 日至 2023 年 5 月 11 日期间，筛选了 629 名参与者;322 例 （114 例女性，208 例男性） 进入 A 期，其中 214 例 （66%，95% CI 61·0−71·6） 确诊 ECI。在 B 阶段，221 名参与者被随机分配（79 名女性，142 名男性;111 名皮下注射 efgartigimod PH20,110 名接受安慰剂）。与安慰剂相比，皮下注射 efgartigimod PH20 显著降低了复发风险（风险比 0·39 [95% CI 0·25−0·61];p<0·0001）。31 （27·9% [19·6–36·3]） 皮下注射 efgartigimod PH20 的参与者复发，而 59 （53·6% [44·3–63·0]） 接受安慰剂的参与者复发。在 A 阶段，204 名 （63%） 参与者发生了治疗中出现的不良事件 （TEAE），21 名 （7%） 参与者发生了严重的 TEAE。在 B 阶段，皮下注射 efgartigimod PH20 的 71 名 （64%） 参与者和安慰剂组的 62 名 （56%） 参与者发生了 TEAE，皮下注射 efgartigimod PH20 的 6 名 （5%） 参与者和安慰剂组的 6 名 （5%） 参与者发生了严重的 TEAE。发生了 3 例死亡：A 期 2 例（1 例与治疗无关，1 例不太可能相关），B 期 1 例（安慰剂组）。
解释
ADHERE 显示皮下注射 efgartigimod PH20 与安慰剂相比，在降低对治疗有反应的 CIDP 患者复发风险方面的有效性。需要进一步的研究来提供有关 efgartigimod alfa 的长期影响及其与目前可用的治疗方案相比的数据。
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