Although hypercoagulability is commonly associated with malignancies, whether coagulation factors directly affect tumor cell proliferation remains unclear. Herein, by performing single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) of the prostate tumor microenvironment (TME) of mouse models of castration-resistant prostate cancer (CRPC), we report that immunosuppressive neutrophils (PMN-MDSCs) are a key extra-hepatic source of coagulation factor X (FX). FX activation within the TME enhances androgen-independent tumor growth by activating the protease-activated receptor 2 (PAR2) and the phosphorylation of ERK1/2 in tumor cells. Genetic and pharmacological inhibition of factor Xa (FXa) antagonizes the oncogenic activity of PMN-MDSCs, reduces tumor progression, and synergizes with enzalutamide therapy. Intriguingly, F10^high PMN-MDSCs express the surface marker CD84 and CD84 ligation enhances F10 expression. Elevated levels of FX, CD84, and PAR2 in prostate tumors associate with worse survival in CRPC patients. This study provides evidence that FXa directly promotes cancer and highlights additional targets for PMN-MDSCs for cancer therapies.

中文翻译：

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凝血因子 X 促进前列腺癌对雄激素剥夺治疗的耐药性


尽管高凝状态通常与恶性肿瘤相关，但凝血因子是否直接影响肿瘤细胞增殖仍不清楚。在此，通过对去势抵抗性前列腺癌 （CRPC） 小鼠模型的前列腺肿瘤微环境 （TME） 进行单细胞 RNA 测序 （scRNA-seq），我们报道免疫抑制性中性粒细胞 （PMN-MDSCs） 是凝血因子 X （FX） 的关键肝外来源。TME 内的 FX 激活通过激活肿瘤细胞中蛋白酶激活受体 2 （PAR2） 和 ERK1/2 的磷酸化来增强雄激素非依赖性肿瘤生长。因子 Xa （FXa） 的遗传和药理学抑制拮抗 PMN-MDSCs 的致癌活性，减少肿瘤进展，并与恩杂鲁胺疗法协同作用。有趣的是，F10^高 PMN-MDSC 表达表面标志物 CD84，CD84 连接增强了 F10 表达。前列腺肿瘤中 FX 、 CD84 和 PAR2 水平升高与 CRPC 患者生存率较差相关。这项研究提供了 FXa 直接促进癌症的证据，并强调了 PMN-MDSCs 用于癌症治疗的其他靶点。