ER-phagy, a selective form of autophagic degradation of endoplasmic reticulum (ER) fragments, plays an essential role in governing ER homeostasis. Dysregulation of ER-phagy is associated with the unfolded protein response (UPR), which is a major clue for evoking inflammatory diseases. However, the molecular mechanism underpinning the connection between ER-phagy and disease remains poorly defined. Here, we identified ubiquitin-associated domain-containing protein 2 (UBAC2) as a receptor for ER-phagy, while at the same time being a negative regulator of inflammatory responses. UBAC2 harbors a canonical LC3-interacting region (LIR) in its cytoplasmic domain, which binds to autophagosomal GABARAP. Upon ER-stress or autophagy activation, microtubule affinity-regulating kinase 2 (MARK2) phosphorylates UBAC2 at serine (S) 223, promoting its dimerization. Dimerized UBAC2 interacts more strongly with GABARAP, thus facilitating selective degradation of the ER. Moreover, by affecting ER-phagy, UBAC2 restrains inflammatory responses and acute ulcerative colitis (UC) in mice. Our findings indicate that ER-phagy directed by a MARK2-UBAC2 axis may provide targets for the treatment of inflammatory disease.

中文翻译：

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ER 自噬通过其受体 UBAC2 抑制炎症反应。


内质网自噬是内质网 （ER） 片段自噬降解的一种选择性形式，在调节内质网稳态中起着重要作用。内质网自噬失调与未折叠蛋白反应 （UPR） 有关，这是诱发炎症性疾病的主要线索。然而，支撑 ER 自噬与疾病之间联系的分子机制仍然不清楚。在这里，我们确定了泛素相关结构域蛋白 2 （UBAC2） 是 ER 自噬的受体，同时是炎症反应的负调节因子。UBAC2 在其细胞质结构域中包含一个经典的 LC3 相互作用区域 （LIR），该区域与自噬体 GABARAP 结合。在 ER 应激或自噬激活时，微管亲和调节激酶 2 （MARK2） 在丝氨酸 （S） 223 位点磷酸化 UBAC2，促进其二聚化。二聚化 UBAC2 与 GABARAP 的相互作用更强，从而促进 ER 的选择性降解。此外，通过影响 ER 噬，UBAC2 抑制小鼠的炎症反应和急性溃疡性结肠炎 （UC）。我们的研究结果表明，由 MARK2-UBAC2 轴指导的 ER 自噬可能为炎症性疾病的治疗提供靶点。