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Hybrids of 3-Hydroxypyridin-4(1H)-ones and Long-Chain 4-Aminoquinolines as Potent Biofilm Inhibitors of Pseudomonas aeruginosa Potentiate Tobramycin and Polymyxin B Activity
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-09-17 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c01760 Zhi-Ying Miao 1 , Xiao-Yi Zhang 1 , Hao-Zhong Long 1 , Jing Lin 1 , Wei-Min Chen 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-09-17 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c01760 Zhi-Ying Miao 1 , Xiao-Yi Zhang 1 , Hao-Zhong Long 1 , Jing Lin 1 , Wei-Min Chen 1
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The biofilm formation of Pseudomonas aeruginosa involves multiple complex regulatory pathways; thus, blocking a single pathway is unlikely to achieve the desired antibiofilm efficacy. Herein, a series of hybrids of 3-hydroxypyridin-4(1H)-ones and long-chain 4-aminoquinolines were synthesized as biofilm inhibitors against P. aeruginosa based on a multipathway antibiofilm strategy. Comprehensive structure–activity relationship studies identified compound 30b as the most valuable antagonist, which significantly inhibited P. aeruginosa biofilm formation (IC50 = 5.8 μM) and various virulence phenotypes. Mechanistic studies revealed that 30b not only targets the three quorum sensing systems but also strongly induces iron deficiency signals in P. aeruginosa. Furthermore, 30b demonstrated a favorable in vitro and in vivo safety profile. Moreover, 30b specifically enhanced the antibacterial activity of tobramycin and polymyxin B in in vitro and in vivo combination therapy. Overall, these results highlight the potential of 30b as a novel anti-infective candidate for treating P. aeruginosa infections.
中文翻译：
3-羟基吡啶-4（1H）-酮和长链 4-氨基喹啉的杂交体作为铜绿假单胞菌的有效生物膜抑制剂可增强妥布霉素和多粘菌素 B 的活性
铜绿假单胞菌的生物膜形成涉及多种复杂的调节途径;因此，阻断单一途径不太可能达到所需的抗生物膜功效。在此，基于多途径抗生物膜策略合成了一系列 3-羟基吡啶-4（1H）-酮和长链 4-氨基喹啉的杂交体作为针对铜绿假单胞菌的生物膜抑制剂。全面的构效关系研究确定化合物 30b 是最有价值的拮抗剂，它显着抑制铜绿假单胞菌生物膜形成 （IC50 = 5.8 μM） 和各种毒力表型。机制研究表明，30b 不仅靶向三个群体感应系统，而且还强烈诱导铜绿假单胞菌中的缺铁信号。此外，30b 表现出良好的体外和体内安全性。此外，30b 特异性增强了妥布霉素和多粘菌素 B 在体外和体内联合治疗中的抗菌活性。总体而言，这些结果突出了 30b 作为治疗铜绿假单胞菌感染的新型抗感染候选药物的潜力。
更新日期：2024-09-17
中文翻译：
3-羟基吡啶-4（1H）-酮和长链 4-氨基喹啉的杂交体作为铜绿假单胞菌的有效生物膜抑制剂可增强妥布霉素和多粘菌素 B 的活性
铜绿假单胞菌的生物膜形成涉及多种复杂的调节途径;因此，阻断单一途径不太可能达到所需的抗生物膜功效。在此，基于多途径抗生物膜策略合成了一系列 3-羟基吡啶-4（1H）-酮和长链 4-氨基喹啉的杂交体作为针对铜绿假单胞菌的生物膜抑制剂。全面的构效关系研究确定化合物 30b 是最有价值的拮抗剂，它显着抑制铜绿假单胞菌生物膜形成 （IC50 = 5.8 μM） 和各种毒力表型。机制研究表明，30b 不仅靶向三个群体感应系统，而且还强烈诱导铜绿假单胞菌中的缺铁信号。此外，30b 表现出良好的体外和体内安全性。此外，30b 特异性增强了妥布霉素和多粘菌素 B 在体外和体内联合治疗中的抗菌活性。总体而言，这些结果突出了 30b 作为治疗铜绿假单胞菌感染的新型抗感染候选药物的潜力。
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