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Glutathione-Disrupting Nanotherapeutics Potentiate Ferroptosis for Treating Luminal Androgen Receptor-Positive Triple-Negative Breast Cancer
ACS Nano ( IF 15.8 ) Pub Date : 2024-09-17 , DOI: 10.1021/acsnano.4c04322 Jie Li 1 , Yao Wu 2 , Yongping Li 3 , Hongbo Zhu 3 , Zhiwen Zhang 2 , Yaping Li 1, 4
ACS Nano ( IF 15.8 ) Pub Date : 2024-09-17 , DOI: 10.1021/acsnano.4c04322 Jie Li 1 , Yao Wu 2 , Yongping Li 3 , Hongbo Zhu 3 , Zhiwen Zhang 2 , Yaping Li 1, 4
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The refractory luminal androgen receptor (LAR) subtype of triple-negative breast cancer (TNBC) patients is challenged by significant resistance to neoadjuvant chemotherapy and increased immunosuppression. Regarding the distinct upregulation of glutathione (GSH) and glutathione peroxidase 4 (GPX4) in LAR TNBC tumors, we herein designed a GSH-depleting phospholipid derivative (BPP) and propose a BPP-based nanotherapeutics of RSL-3 (GDNS), aiming to deplete intracellular GSH and repress GPX4 activity, thereby potentiating ferroptosis for treating LAR-subtype TNBC. GDNS treatment drastically downregulated the expression of GSH and GPX4, resulting in a 33.88-fold enhancement of lipid peroxidation and significant relief of immunosuppression in the 4T1 TNBC model. Moreover, GDNS and its combination with antibody against programed cell death protein 1 (antiPD-1) retarded tumor growth and produced 2.83-fold prolongation of survival in the LAR-positive TNBC model. Therefore, the GSH-disrupting GDNS represents an encouraging strategy to potentiate ferroptosis for treating refractory LAR-subtype TNBC.
中文翻译：
谷胱甘肽破坏纳米疗法可增强铁死亡，用于治疗管腔雄激素受体阳性三阴性乳腺癌
三阴性乳腺癌 (TNBC) 患者的难治性管腔雄激素受体 (LAR) 亚型面临着对新辅助化疗显着耐药和免疫抑制增加的挑战。鉴于 LAR TNBC 肿瘤中谷胱甘肽 (GSH) 和谷胱甘肽过氧化物酶 4 (GPX4) 的明显上调，我们在此设计了一种 GSH 消耗型磷脂衍生物 (BPP)，并提出了一种基于 BPP 的 RSL-3 (GDNS) 纳米疗法，旨在耗尽细胞内 GSH 并抑制 GPX4 活性，从而增强铁死亡，用于治疗 LAR 亚型 TNBC。 GDNS 治疗显着下调 GSH 和 GPX4 的表达，导致 4T1 TNBC 模型中脂质过氧化增强 33.88 倍，并显着缓解免疫抑制。此外，GDNS 及其与程序性细胞死亡蛋白 1 (antiPD-1) 抗体的组合可延缓肿瘤生长，并使 LAR 阳性 TNBC 模型的生存期延长 2.83 倍。因此，破坏 GSH 的 GDNS 代表了一种令人鼓舞的策略，可增强铁死亡以治疗难治性 LAR 亚型 TNBC。
更新日期：2024-09-17
中文翻译：
谷胱甘肽破坏纳米疗法可增强铁死亡，用于治疗管腔雄激素受体阳性三阴性乳腺癌
三阴性乳腺癌 (TNBC) 患者的难治性管腔雄激素受体 (LAR) 亚型面临着对新辅助化疗显着耐药和免疫抑制增加的挑战。鉴于 LAR TNBC 肿瘤中谷胱甘肽 (GSH) 和谷胱甘肽过氧化物酶 4 (GPX4) 的明显上调，我们在此设计了一种 GSH 消耗型磷脂衍生物 (BPP)，并提出了一种基于 BPP 的 RSL-3 (GDNS) 纳米疗法，旨在耗尽细胞内 GSH 并抑制 GPX4 活性，从而增强铁死亡，用于治疗 LAR 亚型 TNBC。 GDNS 治疗显着下调 GSH 和 GPX4 的表达，导致 4T1 TNBC 模型中脂质过氧化增强 33.88 倍，并显着缓解免疫抑制。此外，GDNS 及其与程序性细胞死亡蛋白 1 (antiPD-1) 抗体的组合可延缓肿瘤生长，并使 LAR 阳性 TNBC 模型的生存期延长 2.83 倍。因此，破坏 GSH 的 GDNS 代表了一种令人鼓舞的策略，可增强铁死亡以治疗难治性 LAR 亚型 TNBC。
京公网安备 11010802027423号