Dopamine receptors are therapeutic targets for the treatment of various neurological and psychiatric disorders, including Parkinson’s and Alzheimer’s. Previously, PF-06649751 (tavapadon), PF-2562 and PW0464 have been discovered as potent and selective G protein-biased D1/D5 receptor agonists with optimal pharmacokinetic properties. However, no selective D5R agonist has been reported yet. In this context, we designed and synthesized forty non-catecholamines-based pyrimidine derivatives and identified four pyrimidine derivatives as selective D5R partial agonists. Using cAMP-based GloSensor assay in transiently transfected HEK293T cells with human D1 or D5 receptors, we discovered that compound 5c (4-(4-bromophenyl)-6-(2,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin-2-amine) exhibited modest D5R agonist activity. This leads us to explore various modifications of this scaffold to improve the D5 agonist potency and efficacy. Using molecular docking, and rational design followed by their evaluation at D1 and D5 receptors for agonist activity, we identified three new derivatives, 5j, 5h, and 5e. The most potent compound of this series 5j (4-(4-iodophenyl)-6-(2,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin-2-amine), exhibited EC50 of 269.7 ± 6.6 nM. Mice microsomal stability studies revealed that 5j is quite stable (>70 % at 1 hr). Furthermore, pharmacokinetic analysis of 5j (20 mg/kg, p.o) in C57BL/6j mice showed that 5j is readily absorbed via oral route of dosing and also enters into the brain (plasma Tmax: 1 h, Cmax: 51.10 ± 13.51 ng/ml; Brain Tmax: 0.5 h, Cmax: 22.54 ± 4.08 ng/ml). We further determined the in-vivo effect of 5j on cognition in scopolamine-induced amnesia in C57BL/6j mice. We observed that 5j (10 mg/kg, p.o) alleviated scopolamine-induced impairment in short-term memory and social recognition, which were blocked by D1/D5 antagonist SCH23390 (0.1 mg/kg, i.p.). Furthermore, 5j did not exhibit any cytotoxicity (up to 10 µM) or in vivo acute toxicity up to 200 mg/kg (p.o). These results strongly suggest that 5j could be further developed for treating neurological disorders wherein the D5 receptors play pivotal roles.

中文翻译：

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发现和结构 − 2,4,5-三甲氧基苯基嘧啶衍生物作为选择性 D5 受体部分激动剂的活性关系


多巴胺受体是治疗各种神经和精神疾病（包括帕金森氏症和阿尔茨海默氏症）的治疗靶点。以前，PF-06649751 （tavapadon）、PF-2562 和 PW0464 已被发现为具有最佳药代动力学特性的有效和选择性 G 蛋白偏倚的 D1/D5 受体激动剂。然而，目前还没有选择性 D5R 激动剂的报道。在这种情况下，我们设计并合成了 40 种基于非儿茶酚胺类嘧啶衍生物的嘧啶衍生物，并将 4 种嘧啶衍生物鉴定为选择性 D5R 部分激动剂。在用人 D1 或 D5 受体瞬时转染的 HEK293T 细胞中使用基于 cAMP 的 GloSensor 测定，我们发现化合物 5c （4-（4-溴苯基）-6-（2,4,5-三甲氧基苯基）嘧啶-2-胺）表现出适度的 D5R 激动剂活性。这导致我们探索该支架的各种修饰，以提高 D5 激动剂的效力和功效。使用分子对接和理性设计，然后评估它们在 D1 和 D5 受体上的激动剂活性，我们确定了三种新的衍生物，5j、5h 和 5e。该系列中最有效的化合物 5j （4-（4-碘苯基）-6-（2,4,5-三甲氧基苯基）嘧啶-2-胺）的 EC50 为 269.7 ± 6.6 nM。小鼠微粒体稳定性研究表明，5j 相当稳定（1 小时时 >70 %）。此外，C57BL/6j 小鼠中 5j （20 mg/kg， p.o） 的药代动力学分析表明，5j 很容易通过口服给药途径吸收，并且还能进入大脑（血浆 Tmax：1 h，Cmax：51.10 ± 13.51 ng/ml;脑 Tmax：0.5 h，Cmax：22.54 ± 4.08 ng/ml）。我们进一步确定了 5j 对东莨菪碱诱导的 C57BL/6j 小鼠健忘症认知的体内影响。我们观察到 5j （10 mg/kg， p.o） 减轻东莨菪碱诱导的短期记忆和社会认知障碍，这些障碍被 D1/D5 拮抗剂 SCH23390 （0.1 mg/kg， i.p.） 阻断。此外，5j 未表现出任何细胞毒性 （高达 10 μM） 或高达 200 mg/kg （p.o） 的体内急性毒性。这些结果强烈表明 5j 可以进一步开发用于治疗神经系统疾病，其中 D5 受体起关键作用。