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Discovery of the therapeutic potential of PPARδ agonist bearing 1,3,4- thiadiazole in inflammatory disorders
European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.0 ) Pub Date : 2024-09-12 , DOI: 10.1016/j.ejmech.2024.116856 Jina Kim 1 , Tara Man Kadayat 2 , Jae-Eon Lee 3 , Sugyeong Kwon 2 , Kyungjin Jung 2 , Ji Sun Hwang 2 , Oh-Bin Kwon 2 , Ye Jin Kim 4 , Yeon-Kyung Choi 4 , Keun-Gyu Park 4 , Hayoung Hwang 2 , Sung Jin Cho 2 , Taeho Lee 5 , Yong Hyun Jeon 3 , Jungwook Chin 2
European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.0 ) Pub Date : 2024-09-12 , DOI: 10.1016/j.ejmech.2024.116856 Jina Kim 1 , Tara Man Kadayat 2 , Jae-Eon Lee 3 , Sugyeong Kwon 2 , Kyungjin Jung 2 , Ji Sun Hwang 2 , Oh-Bin Kwon 2 , Ye Jin Kim 4 , Yeon-Kyung Choi 4 , Keun-Gyu Park 4 , Hayoung Hwang 2 , Sung Jin Cho 2 , Taeho Lee 5 , Yong Hyun Jeon 3 , Jungwook Chin 2
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As a defense mechanism against deleterious stimuli, inflammation plays a vital role in the development of many disorders, including atherosclerosis, inflammatory bowel disease, experimental autoimmune encephalomyelitis, septic and non-septic shock, and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Despite the serious adverse effects of extended usage, traditional anti-inflammatory medications, such as steroidal and non-steroidal anti-inflammatory medicines (NSAIDs), are commonly used for alleviating symptoms of inflammation. The PPARδ subtype of peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) has attracted interest because of its potential for reducing inflammation and related disorders. In this study, a series of 1,3,4-thiadiazole derivatives were designed, synthesized, and evaluated. Compound 11 exhibited potent PPARδ agonistic activity with EC50 values 20 nM and strong selectivity over PPARα and PPARγ. Furthermore, compound 11 demonstrated favorable in vitro and in vivo pharmacokinetic properties. In vivo experiments using labeled macrophages and paw thickness measurements confirmed compound 11 ’s potential to reduce macrophage infiltration and alleviate inflammation. These findings highlight compound 11 as a potent and promising therapeutic candidate for the treatment of acute inflammatory diseases and warrant further investigation to explore various biological roles.
中文翻译：
发现携带 1,3,4-噻二唑的 PPARδ 激动剂在炎症性疾病中的治疗潜力
作为抵御有害刺激的防御机制，炎症在许多疾病的发展中起着至关重要的作用，包括动脉粥样硬化、炎症性肠病、实验性自身免疫性脑脊髓炎、感染性和非感染性休克以及非酒精性脂肪肝 （NAFLD）。尽管长期使用会产生严重的不良反应，但传统的抗炎药，如类固醇和非甾体抗炎药 （NSAID），通常用于缓解炎症症状。过氧化物酶体增殖物激活受体 （PPAR） 的 PPARδ 亚型因其减少炎症和相关疾病的潜力而引起了人们的兴趣。在本研究中，设计、合成和评价了一系列 1,3,4-噻二唑衍生物。化合物 11 表现出有效的 PPARδ 激动活性，EC50 值为 20 nM，对 PPARα 和 PPARγ 具有很强的选择性。此外，化合物 11 表现出良好的体外和体内药代动力学特性。使用标记的巨噬细胞和爪厚测量的体内实验证实了化合物 11 减少巨噬细胞浸润和缓解炎症的潜力。这些发现突出了化合物 11 是治疗急性炎症性疾病的有效且有前途的治疗候选药物，值得进一步研究以探索各种生物学作用。
更新日期：2024-09-12
中文翻译：
发现携带 1,3,4-噻二唑的 PPARδ 激动剂在炎症性疾病中的治疗潜力
作为抵御有害刺激的防御机制，炎症在许多疾病的发展中起着至关重要的作用，包括动脉粥样硬化、炎症性肠病、实验性自身免疫性脑脊髓炎、感染性和非感染性休克以及非酒精性脂肪肝 （NAFLD）。尽管长期使用会产生严重的不良反应，但传统的抗炎药，如类固醇和非甾体抗炎药 （NSAID），通常用于缓解炎症症状。过氧化物酶体增殖物激活受体 （PPAR） 的 PPARδ 亚型因其减少炎症和相关疾病的潜力而引起了人们的兴趣。在本研究中，设计、合成和评价了一系列 1,3,4-噻二唑衍生物。化合物 11 表现出有效的 PPARδ 激动活性，EC50 值为 20 nM，对 PPARα 和 PPARγ 具有很强的选择性。此外，化合物 11 表现出良好的体外和体内药代动力学特性。使用标记的巨噬细胞和爪厚测量的体内实验证实了化合物 11 减少巨噬细胞浸润和缓解炎症的潜力。这些发现突出了化合物 11 是治疗急性炎症性疾病的有效且有前途的治疗候选药物，值得进一步研究以探索各种生物学作用。
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