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Discovery of orally bioavailable phosphonate prodrugs of potent ENPP1 inhibitors for cancer treatment
European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.0 ) Pub Date : 2024-09-10 , DOI: 10.1016/j.ejmech.2024.116853 Shanyun Gao 1 , Yingjie Hou 1 , Yanxiao Xu 1 , Jingjing Li 1 , Chaobo Zhang 1 , Shujuan Jiang 1 , Songda Yu 1 , Lei Liu 1 , Wangyang Tu 1 , Bing Yu 1 , Yixiang Zhang 1 , Leping Li 1
European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.0 ) Pub Date : 2024-09-10 , DOI: 10.1016/j.ejmech.2024.116853 Shanyun Gao 1 , Yingjie Hou 1 , Yanxiao Xu 1 , Jingjing Li 1 , Chaobo Zhang 1 , Shujuan Jiang 1 , Songda Yu 1 , Lei Liu 1 , Wangyang Tu 1 , Bing Yu 1 , Yixiang Zhang 1 , Leping Li 1
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Ectonucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase 1 (ENPP1) is the dominant hydrolase of 2′,3′-cyclic GMP-AMP (cGAMP). Inhibition of ENPP1 contributes to increased cGAMP concentration and stimulator of interferon gene (STING) activation, with the potential to boost immune response against cancer. ENPP1 is a promising therapeutic target in tumor immunotherapy. To date, orally bioavailable ENPP1 inhibitors with highly potent activity under physiological conditions have been rarely reported. Herein, we report our effort in the design and synthesis of two different series of ENPP1 inhibitors, and in the identification of a highly potent ENPP1 inhibitor 27 (IC50 = 1.2 nM at pH 7.5), which significantly enhanced the cGAMP-mediated STING activity in THP-1 cells. Phosphonate compound 27 has good preclinical pharmacokinetic profiles with low plasma clearance rate in mouse, rat, and dog. It has been developed as bis-POM prodrug 36 which successfully improves the oral bioavailability of 27 . In the Pan02 syngeneic mouse model of pancreatic cancer, orally administered 36 showed synergistic effect in combination with radiotherapy.
中文翻译：
用于癌症治疗的强效 ENPP1 抑制剂的口服生物可利用的膦酸盐前药的发现
外核苷酸焦磷酸酶磷酸二酯酶 1 （ENPP1） 是 2'，3'-环 GMP-AMP （cGAMP） 的主要水解酶。抑制 ENPP1 有助于增加 cGAMP 浓度和干扰素基因刺激物 （STING） 激活，有可能增强针对癌症的免疫反应。ENPP1 是肿瘤免疫治疗中一个很有前途的治疗靶点。迄今为止，在生理条件下具有高效活性的口服生物可利用的 ENPP1 抑制剂很少见报道。在此，我们报告了我们在设计和合成两种不同系列的 ENPP1 抑制剂以及鉴定高效 ENPP1 抑制剂 27 （在 pH 7.5 时 IC50 = 1.2 nM） 的努力，它显着增强了 THP-1 细胞中 cGAMP 介导的 STING 活性。膦酸盐化合物 27 在小鼠、大鼠和狗中具有良好的临床前药代动力学特征和低血浆清除率。它已被开发为 bis-POM 前药 36，成功提高了 27 的口服生物利用度。在胰腺癌的 Pan02 同基因小鼠模型中，口服给药 36 与放疗联合显示出协同作用。
更新日期：2024-09-10
中文翻译：
用于癌症治疗的强效 ENPP1 抑制剂的口服生物可利用的膦酸盐前药的发现
外核苷酸焦磷酸酶磷酸二酯酶 1 （ENPP1） 是 2'，3'-环 GMP-AMP （cGAMP） 的主要水解酶。抑制 ENPP1 有助于增加 cGAMP 浓度和干扰素基因刺激物 （STING） 激活，有可能增强针对癌症的免疫反应。ENPP1 是肿瘤免疫治疗中一个很有前途的治疗靶点。迄今为止，在生理条件下具有高效活性的口服生物可利用的 ENPP1 抑制剂很少见报道。在此，我们报告了我们在设计和合成两种不同系列的 ENPP1 抑制剂以及鉴定高效 ENPP1 抑制剂 27 （在 pH 7.5 时 IC50 = 1.2 nM） 的努力，它显着增强了 THP-1 细胞中 cGAMP 介导的 STING 活性。膦酸盐化合物 27 在小鼠、大鼠和狗中具有良好的临床前药代动力学特征和低血浆清除率。它已被开发为 bis-POM 前药 36，成功提高了 27 的口服生物利用度。在胰腺癌的 Pan02 同基因小鼠模型中，口服给药 36 与放疗联合显示出协同作用。
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