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Between Theory and Practice: Computational/Experimental Integrated Approaches to Understand the Solubility and Lipophilicity of PROTACs
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-09-13 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c01235 Andrea Venturi 1 , Stefano Di Bona 1 , Jenny Desantis 1 , Michela Eleuteri 1 , Matteo Bartalucci 1 , Massimo Baroni 2 , Paolo Benedetti 2 , Laura Goracci 1 , Gabriele Cruciani 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-09-13 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c01235 Andrea Venturi 1 , Stefano Di Bona 1 , Jenny Desantis 1 , Michela Eleuteri 1 , Matteo Bartalucci 1 , Massimo Baroni 2 , Paolo Benedetti 2 , Laura Goracci 1 , Gabriele Cruciani 1
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Emerging drug candidates more often fall in the beyond-rule-of-five chemical space. Among them, proteolysis targeting chimeras (PROTACs) have gained great attention in the past decade. Although physicochemical properties of small molecules accomplishing Lipinski’s rule-of-five can now be easily predicted through models generated by large data collections, for PROTACs the knowledge is still limited and heterogeneous, hampering their prediction. Here, the kinetic solubility and the coefficient of distribution at pH 7.4 (LogD7.4) of 44 PROTACs, designed and synthesized to cover a wide chemical space, were measured. Their generally low solubility and high lipophilicity required an optimization of the experimental methods. Concerning the LogD7.4, several in silico prediction tools were tested, which were quite accurate for classical small molecules but provided dissimilar outcomes for PROTACs. Finally, in silico models for the prediction of PROTACs’ kinetic solubility and LogD7.4 were proposed by combining in-house generated experimental data with 3D description of PROTACs’ structures.
中文翻译：
在理论与实践之间：了解 PROTAC 溶解度和亲脂性的计算/实验综合方法
新兴候选药物通常属于超越五法则的化学领域。其中，蛋白水解靶向嵌合体 （PROTACs） 在过去十年中受到了极大的关注。尽管现在可以通过大型数据收集生成的模型轻松预测实现 Lipinski 五法则的小分子的物理化学性质，但对于 PROTAC，知识仍然有限且异质，阻碍了他们的预测。在这里，测量了 44 种 PROTAC 在 pH 7.4 （LogD7.4） 下的动力学溶解度和分布系数，这些 PROTAC 被设计和合成以覆盖广泛的化学空间。它们通常具有低溶解度和高亲脂性，需要优化实验方法。关于 LogD7.4，测试了几种计算机预测工具，这些工具对于经典小分子非常准确，但对 PROTAC 提供了不同的结果。最后，通过将内部生成的实验数据与 PROTAC 结构的 3D 描述相结合，提出了用于预测 PROTACs 动力学溶解度和 LogD7.4 的计算机模型。
更新日期：2024-09-13
中文翻译：
在理论与实践之间：了解 PROTAC 溶解度和亲脂性的计算/实验综合方法
新兴候选药物通常属于超越五法则的化学领域。其中，蛋白水解靶向嵌合体 （PROTACs） 在过去十年中受到了极大的关注。尽管现在可以通过大型数据收集生成的模型轻松预测实现 Lipinski 五法则的小分子的物理化学性质，但对于 PROTAC，知识仍然有限且异质，阻碍了他们的预测。在这里，测量了 44 种 PROTAC 在 pH 7.4 （LogD7.4） 下的动力学溶解度和分布系数，这些 PROTAC 被设计和合成以覆盖广泛的化学空间。它们通常具有低溶解度和高亲脂性，需要优化实验方法。关于 LogD7.4，测试了几种计算机预测工具，这些工具对于经典小分子非常准确，但对 PROTAC 提供了不同的结果。最后，通过将内部生成的实验数据与 PROTAC 结构的 3D 描述相结合，提出了用于预测 PROTACs 动力学溶解度和 LogD7.4 的计算机模型。
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