当前位置：
X-MOL 学术
›
J. Med. Chem.
›
论文详情
Our official English website, www.x-mol.net, welcomes your
feedback! (Note: you will need to create a separate account there.)
Discovery and Development of Highly Potent and Orally Bioavailable Nonpeptidic αvβ6 Integrin Inhibitors
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-09-13 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c01430 Panayiotis A Procopiou 1 , John Barrett 2 , Matthew H J Crawford 1 , Richard J D Hatley 1 , Ashley P Hancock 1 , John M Pritchard 1 , James E Rowedder 3 , Royston C B Copley 4 , Robert J Slack 3 , Steven L Sollis 1 , Lee R Thorp 1 , Rhys A Lippa 1 , Simon J F Macdonald 1 , Tim N Barrett 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-09-13 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c01430 Panayiotis A Procopiou 1 , John Barrett 2 , Matthew H J Crawford 1 , Richard J D Hatley 1 , Ashley P Hancock 1 , John M Pritchard 1 , James E Rowedder 3 , Royston C B Copley 4 , Robert J Slack 3 , Steven L Sollis 1 , Lee R Thorp 1 , Rhys A Lippa 1 , Simon J F Macdonald 1 , Tim N Barrett 1
Affiliation
|
A series of 3-aryl((S)-3-fluoropyrrolidin-1-yl)butanoic acids were developed as potent orally bioavailable αvβ6 integrin inhibitors. Starting from a zwitterionic peptidomimetic series optimized for inhaled administration, the balancing of potency and passive permeability to achieve suitable oral agents through modification and exploration of aryl substituents and pKa of the central cyclic amine is described. (S)-4-((S)-3-Fluoro-3-(2-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)ethyl)pyrrolidin-1-yl)-3-(3-(2-methoxyethoxy)phenyl)butanoic acid was found to have highly desirable oral pharmacokinetic profiles in rat, dog, and minipig, with low to moderate clearance (26%, 7%, and 18% liver blood flow, respectively), moderate volumes of distribution (3.6, 1.4, and 0.9 L/kg, respectively), high to complete oral bioavailabilities, high αvβ6 integrin potency of pIC50 of 8.0, and high solubility in physiological media (>2 mg/mL). Equating to the estimated human dose range of 10–75 mg b.i.d. to achieve 90% αvβ6 target engagement at Cmin, it was selected for further investigation as a potential therapeutic agent for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis.
中文翻译：
高效且口服生物利用度高的 αvβ6 整合素抑制剂的发现和开发
一系列 3-芳基（（S）-3-氟吡咯烷-1-基）丁酸被开发为有效的口服生物可利用αVβ 6 整合素抑制剂。从针对吸入给药优化的两性离子拟肽系列开始，描述了效力和被动渗透性的平衡，通过修饰和探索芳基取代基和中心环胺的 PKa 来实现合适的口服药物。（S）-4-（（S）-3-氟-3-（2-（5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基）乙基）吡咯烷-1-基）-3-（3-（2-甲氧基乙氧基）苯基）丁酸在大鼠、狗和小型猪中具有非常理想的口服药代动力学特征，具有低至中等清除率（分别为 26%、7% 和 18% 肝血流量）、中等分布容积（3.6、1.4 和 0.9 L/kg， 分别），高至完全口服生物利用度，pIC50 的高 αVβ6 整合素效力为 8.0，在生理培养基中的高溶解度 （>2 mg/mL）。相当于估计的人类剂量范围为 10-75 mg b.i.d.，以在 Cmin 时达到 90% αVβ6 个靶点参与，它被选为治疗特发性肺纤维化的潜在治疗剂进行进一步研究。
更新日期：2024-09-13
中文翻译：
高效且口服生物利用度高的 αvβ6 整合素抑制剂的发现和开发
一系列 3-芳基（（S）-3-氟吡咯烷-1-基）丁酸被开发为有效的口服生物可利用αVβ 6 整合素抑制剂。从针对吸入给药优化的两性离子拟肽系列开始，描述了效力和被动渗透性的平衡，通过修饰和探索芳基取代基和中心环胺的 PKa 来实现合适的口服药物。（S）-4-（（S）-3-氟-3-（2-（5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基）乙基）吡咯烷-1-基）-3-（3-（2-甲氧基乙氧基）苯基）丁酸在大鼠、狗和小型猪中具有非常理想的口服药代动力学特征，具有低至中等清除率（分别为 26%、7% 和 18% 肝血流量）、中等分布容积（3.6、1.4 和 0.9 L/kg， 分别），高至完全口服生物利用度，pIC50 的高 αVβ6 整合素效力为 8.0，在生理培养基中的高溶解度 （>2 mg/mL）。相当于估计的人类剂量范围为 10-75 mg b.i.d.，以在 Cmin 时达到 90% αVβ6 个靶点参与，它被选为治疗特发性肺纤维化的潜在治疗剂进行进一步研究。
京公网安备 11010802027423号