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Nanomotor-Driven Targeting Chimeras as Accelerators for the Degradation of Extracellular Proteins
Small ( IF 13.0 ) Pub Date : 2024-09-13 , DOI: 10.1002/smll.202405209
Yujun Ning 1 , Bin Li 1 , Yixin Liu 1 , Yanwei Lu 1 , Xuedong Huang 1 , Baohong Liu 1
Small ( IF 13.0 ) Pub Date : 2024-09-13 , DOI: 10.1002/smll.202405209
Yujun Ning 1 , Bin Li 1 , Yixin Liu 1 , Yanwei Lu 1 , Xuedong Huang 1 , Baohong Liu 1
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Targeted protein degradation (TPD) is emerging as a therapeutic paradigm and a serviceable research tool in chemical biology and disease treatment. However, without driving sources, most targeting chimeras (TACs) lack the capability of self-diffusion and active searching in biological environments, which significantly impedes degradation efficiency. Herein, nanomotor-driven targeting chimeras (MotorTACs) are ingeniously designed to achieve effective internalization and degradation of extracellular platelet-derived growth factor (PDGF), a driver to cancer invasion and metastasis. Catalyzed by endogenous H2O2, MotorTACs diffused rapidly and searched actively in living cells, as visualized at the single-particle level under the dark-field mode. Hydrolysis efficiency is significantly enhanced as target protein degradation is complete in only 4 h. Furthermore, MotorTACs-mediated degradation of PDGF is found to be via the lysosome and ubiquitin-proteasome dual-degradation pathways. Taking advantage of the properties, it is anticipated that MotorTACs provide a unique strategy against extracellular undruggable proteins, thus advancing the development of therapeutic interventions in chemical biology and disease treatment.
中文翻译：
纳米马达驱动的靶向嵌合体作为细胞外蛋白降解的加速器
靶向蛋白质降解 （TPD） 正在成为化学生物学和疾病治疗中的一种治疗范式和有用的研究工具。然而，在没有驱动源的情况下，大多数靶向嵌合体 （TAC） 缺乏在生物环境中的自我扩散和主动搜索能力，这极大地阻碍了降解效率。在此，纳米马达驱动的靶向嵌合体 （MotorTAC） 被巧妙地设计成细胞外血小板衍生生长因子 （PDGF） 的有效内化和降解，PDGF 是癌症侵袭和转移的驱动因素。在内源性 H2O2 的催化下，MotorTACs 在活细胞中迅速扩散并积极搜索，如暗场模式下的单颗粒水平所示。由于靶蛋白降解仅需 4 小时即可完成，因此水解效率显著提高。此外，发现 MotorTACs 介导的 PDGF 降解是通过溶酶体和泛素-蛋白酶体双重降解途径进行的。利用这些特性，预计 MotorTACs 将提供一种针对细胞外不可成药蛋白质的独特策略，从而推动化学生物学和疾病治疗干预的发展。
更新日期：2024-09-13
中文翻译：
纳米马达驱动的靶向嵌合体作为细胞外蛋白降解的加速器
靶向蛋白质降解 （TPD） 正在成为化学生物学和疾病治疗中的一种治疗范式和有用的研究工具。然而，在没有驱动源的情况下，大多数靶向嵌合体 （TAC） 缺乏在生物环境中的自我扩散和主动搜索能力，这极大地阻碍了降解效率。在此，纳米马达驱动的靶向嵌合体 （MotorTAC） 被巧妙地设计成细胞外血小板衍生生长因子 （PDGF） 的有效内化和降解，PDGF 是癌症侵袭和转移的驱动因素。在内源性 H2O2 的催化下，MotorTACs 在活细胞中迅速扩散并积极搜索，如暗场模式下的单颗粒水平所示。由于靶蛋白降解仅需 4 小时即可完成，因此水解效率显著提高。此外，发现 MotorTACs 介导的 PDGF 降解是通过溶酶体和泛素-蛋白酶体双重降解途径进行的。利用这些特性，预计 MotorTACs 将提供一种针对细胞外不可成药蛋白质的独特策略，从而推动化学生物学和疾病治疗干预的发展。
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