Macrophages maintain hematopoietic stem cell (HSC) quality by assessing cell surface Calreticulin (Calr), an “eat-me” signal induced by reactive oxygen species (ROS). Using zebrafish genetics, we identified Beta-2-microglobulin (B2m) as a crucial “don’t eat-me” signal on blood stem cells. A chemical screen revealed inducers of surface Calr that promoted HSC proliferation without triggering ROS or macrophage clearance. Whole-genome CRISPR-Cas9 screening showed that Toll-like receptor 3 (Tlr3) signaling regulated b2m expression. Targeting b2m or tlr3 reduced the HSC clonality. Elevated B2m levels correlated with high expression of repetitive element (RE) transcripts. Overall, our data suggest that RE-associated double-stranded RNA could interact with TLR3 to stimulate surface expression of B2m on hematopoietic stem and progenitor cells. These findings suggest that the balance of Calr and B2m regulates macrophage-HSC interactions and defines hematopoietic clonality.

中文翻译：

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重复 DNA 元件的转录本信号阻断造血干细胞的吞噬作用


巨噬细胞通过评估细胞表面钙网蛋白 （Calr） 来维持造血干细胞 （HSC） 质量，Calr 是由活性氧 （ROS） 诱导的“吃我”信号。利用斑马鱼遗传学，我们确定 β-2-微球蛋白 （B2m） 是造血干细胞上重要的“不要吃我”信号。化学筛选揭示了表面 Calr 的诱导剂，可促进 HSC 增殖而不触发 ROS 或巨噬细胞清除。全基因组 CRISPR-Cas9 筛选显示 Toll 样受体 3 （Tlr3） 信号传导调节 b2m 表达。靶向 b2m 或 tlr3 降低了 HSC 克隆性。B2m 水平升高与重复元件 （RE） 转录物的高表达相关。总体而言，我们的数据表明 RE 相关的双链 RNA 可以与 TLR3 相互作用，刺激造血干细胞和祖细胞上 B2m 的表面表达。这些发现表明 Calr 和 B2m 的平衡调节巨噬细胞-HSC 相互作用并定义造血克隆性。