To identify modifier loci underlying variation in body mass index (BMI) in persons with cystic fibrosis (pwCF), we performed a genome-wide association study (GWAS). Utilizing longitudinal height and weight data, along with demographic information and covariates from 4,393 pwCF, we calculated AvgBMIz representing the average of per-quarter BMI Z scores. The GWAS incorporated 9.8M single nucleotide polymorphisms (SNPs) with a minor allele frequency (MAF) > 0.005 extracted from whole-genome sequencing (WGS) of each study subject. We observed genome-wide significant association with a variant in FTO (FaT mass and Obesity-associated gene; rs28567725; p value = 1.21e−08; MAF = 0.41, β = 0.106; n = 4,393 individuals) and a variant within ADAMTS5 (A Disintegrin And Metalloproteinase with ThromboSpondin motifs 5; rs162500; p value = 2.11e−10; MAF = 0.005, β = −0.768; n = 4,085 pancreatic-insufficient individuals). Notably, BMI-associated variants in ADAMTS5 occur on a haplotype that is much more common in African (AFR, MAF = 0.183) than European (EUR, MAF = 0.006) populations (1000 Genomes project). A polygenic risk score (PRS) calculated using 924 SNPs (excluding 17 in FTO) showed significant association with AvgBMIz (p value = 2.2e−16; r2 = 0.03). Association between variants in FTO and the PRS correlation reveals similarities in the genetic architecture of BMI in CF and the general population. Inclusion of Black individuals in whom the single-gene disorder CF is much less common but genomic diversity is greater facilitated detection of association with variants that are in LD with functional SNPs in ADAMTS5. Our results illustrate the importance of population diversity, particularly when attempting to identify variants that manifest only under certain physiologic conditions.

中文翻译：

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囊性纤维化个体体重指数的遗传修饰因子


为了确定囊性纤维化 （pwCF） 患者体重指数 （BMI） 变化的潜在修饰基因座，我们进行了一项全基因组关联研究 （GWAS）。利用纵向身高和体重数据，以及来自 4,393 pwCF 的人口统计信息和协变量，我们计算了代表每季度 BMI Z 分数平均值的 AvgBMIz。GWAS 掺入了从每个研究对象的全基因组测序 （WGS） 中提取的 9.8M 单核苷酸多态性 （SNP） 和次要等位基因频率 （MAF） > 0.005。我们观察到与 FTO 变异的全基因组显着关联 （FaT 质量和肥胖相关基因;rs28567725;p 值 = 1.21e-08;MAF = 0.41，β = 0.106;n = 4,393 个个体）和 ADAMTS5 内的一个变体（具有血小板反应蛋白基序 5 的整合素和金属蛋白酶;rs162500;p 值 = 2.11e-10;MAF = 0.005，β = −0.768;n = 4,085 名胰腺功能不全的个体）。值得注意的是，ADAMTS5 中的 BMI 相关变异发生在非洲 （AFR， MAF = 0.183） 比欧洲 （EUR， MAF = 0.006） 人群（1000 基因组项目）更常见的单倍型上。使用 924 个 SNP（不包括 FTO 中的 17 个 SNP）计算的多基因风险评分 （PRS） 显示与 AvgBMIz 显著相关 （p 值 = 2.2e-16;r2 = 0.03）。FTO 变异与 PRS 相关性之间的关联揭示了 CF 和一般人群中 BMI 遗传结构的相似性。纳入单基因疾病 CF 不太常见但基因组多样性更大的黑人个体有助于检测与 LD 中的变异与 ADAMTS5 中的功能性 SNP 的关联。我们的结果说明了种群多样性的重要性，尤其是在试图识别仅在某些生理条件下表现出的变异时。