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Discovery of 2-Aryl-4-aminoquinazolin-Based LSD1 Inhibitors to Activate Immune Response in Gastric Cancer
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-09-12 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c00972 Bo Wang 1 , Shu-Wu Wang 1 , Ying Zhou 1 , Shao-Peng Wang 1 , Ya Gao 1 , Hui-Min Liu 1 , Shi-Kun Ji 1 , Sai-Qi Wang 2 , Yi-Chao Zheng 1 , Cheng Zhang 3 , Adil Mardinoglu 3, 4 , Hong-Min Liu 1 , Xiao-Bing Chen 2 , Xing-Jie Dai 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-09-12 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c00972 Bo Wang 1 , Shu-Wu Wang 1 , Ying Zhou 1 , Shao-Peng Wang 1 , Ya Gao 1 , Hui-Min Liu 1 , Shi-Kun Ji 1 , Sai-Qi Wang 2 , Yi-Chao Zheng 1 , Cheng Zhang 3 , Adil Mardinoglu 3, 4 , Hong-Min Liu 1 , Xiao-Bing Chen 2 , Xing-Jie Dai 1
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LSD1 (histone lysine-specific demethylase 1) has been gradually disclosed to act as an immunomodulator to enhance antitumor immune response. Despite the identification of numerous potent LSD1 inhibitors, there remains a lack of LSD1 inhibitors approved for marketing. Novel LSD1 inhibitors with different mechanisms are therefore needed. Herein, we reported a series of novel quinazoline-based LSD1 inhibitors. Among them, compound Z-1 exhibited the best LSD1 inhibitory activity (IC50 = 0.108 μM). Z-1 also acted as a selective and cellular active as an LSD1 inhibitor. Furthermore, Z-1 promoted response of gastric cancer cells to T-cell killing effect by decreasing PD-L1 expression and further attenuated the PD-1/PD-L1 interaction. In vivo, Z-1 exhibited significant suppression effect on the growth of gastric cancer cells without obvious toxicity. Therefore, Z-1 represents a potential novel immunomodulator that targets LSD1, providing a lead compound with new function mechanism for gastric cancer treatment.
中文翻译：
发现基于 2-芳基-4-氨基喹唑啉的 LSD1 抑制剂激活胃癌免疫反应
LSD1 （组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶 1） 已逐渐被揭示为一种免疫调节剂，可增强抗肿瘤免疫反应。尽管已鉴定出许多强效 LSD1 抑制剂，但仍缺乏获批上市的 LSD1 抑制剂。因此，需要具有不同机制的新型 LSD1 抑制剂。在此，我们报道了一系列基于喹唑啉的新型 LSD1 抑制剂。其中，化合物 Z-1 表现出最好的 LSD1 抑制活性 （IC50 = 0.108 μM）。Z-1 还作为 LSD1 抑制剂作为选择性和细胞活性。此外，Z-1 通过降低 PD-L1 表达促进胃癌细胞对 T 细胞杀伤作用的反应，并进一步减弱 PD-1/PD-L1 相互作用。在体内，Z-1 对胃癌细胞的生长表现出显着的抑制作用，无明显毒性。因此，Z-1 代表了一种靶向 LSD1 的潜在新型免疫调节剂，为胃癌治疗提供了具有新功能机制的先导化合物。
更新日期：2024-09-12
中文翻译：
发现基于 2-芳基-4-氨基喹唑啉的 LSD1 抑制剂激活胃癌免疫反应
LSD1 （组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶 1） 已逐渐被揭示为一种免疫调节剂，可增强抗肿瘤免疫反应。尽管已鉴定出许多强效 LSD1 抑制剂，但仍缺乏获批上市的 LSD1 抑制剂。因此，需要具有不同机制的新型 LSD1 抑制剂。在此，我们报道了一系列基于喹唑啉的新型 LSD1 抑制剂。其中，化合物 Z-1 表现出最好的 LSD1 抑制活性 （IC50 = 0.108 μM）。Z-1 还作为 LSD1 抑制剂作为选择性和细胞活性。此外，Z-1 通过降低 PD-L1 表达促进胃癌细胞对 T 细胞杀伤作用的反应，并进一步减弱 PD-1/PD-L1 相互作用。在体内，Z-1 对胃癌细胞的生长表现出显着的抑制作用，无明显毒性。因此，Z-1 代表了一种靶向 LSD1 的潜在新型免疫调节剂，为胃癌治疗提供了具有新功能机制的先导化合物。
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