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PEGylation Can Effectively Strike a Balance in siRNA Delivery Performances of Guanidinylated Linear Synthetic Polypeptides with Potential Use for Transcriptional Gene Silencing
ACS Macro Letters ( IF 5.1 ) Pub Date : 2024-09-11 , DOI: 10.1021/acsmacrolett.4c00405 Xujun Lu 1 , Jiajian Qiu 1 , Yilan Li 1 , Ming Cai 1 , Xiaohan Yang 1 , Suifei Li 1 , Guodong Ye 1 , Wei Yi 1 , Yugang Huang 1
ACS Macro Letters ( IF 5.1 ) Pub Date : 2024-09-11 , DOI: 10.1021/acsmacrolett.4c00405 Xujun Lu 1 , Jiajian Qiu 1 , Yilan Li 1 , Ming Cai 1 , Xiaohan Yang 1 , Suifei Li 1 , Guodong Ye 1 , Wei Yi 1 , Yugang Huang 1
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The prevailing design philosophy for polymeric vectors delivering siRNA is rooted in the post-transcriptional gene silencing (PTGS) mechanism. Yet, the transcriptional gene silencing (TGS) mechanism offers a potentially more durable silencing effect, which necessitates efficient siRNA delivery into the nucleus. However, it remains a challenge for the polymeric vectors to efficiently deliver siRNA into the nucleus. We have explored guanidinylated cyclic synthetic polypeptides (GCSPs) to enhance the nuclear delivery of siRNA, but an increased cytotoxicity and difficulty in producing the GCSPs on a large scale limit their utility. Herein, we simply prepare PEGylated guanidinylated linear synthetic polypeptides (PGLSPs) exhibiting improved membrane penetration, direct siRNA transport to the nucleus, reduced toxicity, high cellular uptake, and mitigation of protein corona formation. The PEGylation can effectively balance the vector’s nuclear delivery capacity with other critical aspects of performances for siRNA delivery. Therefore, the PGLSPs hold promise as TGS-based delivery vectors, offering potential for future therapeutic applications.
中文翻译：
聚乙二醇化可以有效地平衡鸟苷酸化线性合成多肽的 siRNA 递送性能，并有可能用于转录基因沉默
递送 siRNA 的聚合物载体的主流设计理念植根于转录后基因沉默 （PTGS） 机制。然而，转录基因沉默 （TGS） 机制提供了可能更持久的沉默效应，这需要将 siRNA 高效递送到细胞核中。然而，聚合物载体将 siRNA 高效递送到细胞核中仍然是一个挑战。我们已经探索了胍酰化环状合成多肽 （GCSP） 以增强 siRNA 的核递送，但细胞毒性增加和大规模生产 GCSP 的难度限制了它们的实用性。在这里，我们简单地制备了聚乙二醇化胍酰化线性合成多肽 （PGLSP），表现出改进的膜穿透性、直接 siRNA 转运到细胞核、毒性降低、细胞摄取高和减轻蛋白质电晕形成。聚乙二醇化可以有效地平衡载体的核递送能力与 siRNA 递送性能的其他关键方面。因此，PGLSP 有望作为基于 TGS 的递送载体，为未来的治疗应用提供潜力。
更新日期：2024-09-11
中文翻译：
聚乙二醇化可以有效地平衡鸟苷酸化线性合成多肽的 siRNA 递送性能，并有可能用于转录基因沉默
递送 siRNA 的聚合物载体的主流设计理念植根于转录后基因沉默 （PTGS） 机制。然而，转录基因沉默 （TGS） 机制提供了可能更持久的沉默效应，这需要将 siRNA 高效递送到细胞核中。然而，聚合物载体将 siRNA 高效递送到细胞核中仍然是一个挑战。我们已经探索了胍酰化环状合成多肽 （GCSP） 以增强 siRNA 的核递送，但细胞毒性增加和大规模生产 GCSP 的难度限制了它们的实用性。在这里，我们简单地制备了聚乙二醇化胍酰化线性合成多肽 （PGLSP），表现出改进的膜穿透性、直接 siRNA 转运到细胞核、毒性降低、细胞摄取高和减轻蛋白质电晕形成。聚乙二醇化可以有效地平衡载体的核递送能力与 siRNA 递送性能的其他关键方面。因此，PGLSP 有望作为基于 TGS 的递送载体，为未来的治疗应用提供潜力。
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