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FicD sensitizes cellular response to glucose fluctuations in mouse embryonic fibroblasts
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America ( IF 9.4 ) Pub Date : 2024-09-11 , DOI: 10.1073/pnas.2400781121
Burak Gulen 1, 2 , Aubrie Blevins 1 , Lisa N Kinch 1, 2 , Kelly A Servage 1, 2 , Nathan M Stewart 1, 2 , Hillery F Gray 1, 2 , Amanda K Casey 1, 2 , Kim Orth 1, 2, 3
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America ( IF 9.4 ) Pub Date : 2024-09-11 , DOI: 10.1073/pnas.2400781121
Burak Gulen 1, 2 , Aubrie Blevins 1 , Lisa N Kinch 1, 2 , Kelly A Servage 1, 2 , Nathan M Stewart 1, 2 , Hillery F Gray 1, 2 , Amanda K Casey 1, 2 , Kim Orth 1, 2, 3
Affiliation
During homeostasis, the endoplasmic reticulum (ER) maintains productive transmembrane and secretory protein folding that is vital for proper cellular function. The ER-resident HSP70 chaperone, binding immunoglobulin protein (BiP), plays a pivotal role in sensing ER stress to activate the unfolded protein response (UPR). BiP function is regulated by the bifunctional enzyme filamentation induced by cyclic-AMP domain protein (FicD) that mediates AMPylation and deAMPylation of BiP in response to changes in ER stress. AMPylated BiP acts as a molecular rheostat to regulate UPR signaling, yet little is known about the molecular consequences of FicD loss. In this study, we investigate the role of FicD in mouse embryonic fibroblast (MEF) response to pharmacologically and metabolically induced ER stress. We find differential BiP AMPylation signatures when comparing robust chemical ER stress inducers to physiological glucose starvation stress and recovery. Wildtype MEFs respond to pharmacological ER stress by down-regulating BiP AMPylation. Conversely, BiP AMPylation in wildtype MEFs increases upon metabolic stress induced by glucose starvation. Deletion of FicD results in widespread gene expression changes under baseline growth conditions. In addition, FicD null MEFs exhibit dampened UPR signaling, altered cell stress recovery response, and unconstrained protein secretion. Taken together, our findings indicate that FicD is important for tampering UPR signaling, stress recovery, and the maintenance of secretory protein homeostasis.
中文翻译:
FicD 使小鼠胚胎成纤维细胞对葡萄糖波动的细胞反应敏感
在稳态过程中,内质网 (ER) 维持高效的跨膜和分泌蛋白折叠,这对于正常的细胞功能至关重要。内质网驻留的 HSP70 伴侣结合免疫球蛋白 (BiP),在感知内质网应激以激活未折叠蛋白反应 (UPR) 方面发挥着关键作用。 BiP 功能受到环 AMP 结构域蛋白 (FicD) 诱导的双功能酶丝化的调节,FicD 介导 BiP 的 AMPylation 和 deAMPylation,以响应 ER 应激的变化。 AMPylated BiP 作为分子变阻器来调节 UPR 信号传导,但人们对 FicD 丢失的分子后果知之甚少。在这项研究中,我们研究了 FicD 在小鼠胚胎成纤维细胞 (MEF) 对药理和代谢诱导的 ER 应激反应中的作用。当将强大的化学内质网应激诱导剂与生理性葡萄糖饥饿应激和恢复进行比较时,我们发现了不同的 BiP AMPylation 特征。野生型 MEF 通过下调 BiP AMPylation 来响应药理学 ER 应激。相反,野生型 MEF 中的 BiP AMPylation 在葡萄糖饥饿引起的代谢应激时增加。 FicD 的缺失会导致基线生长条件下广泛的基因表达变化。此外,FicD null MEF 表现出 UPR 信号传导减弱、细胞应激恢复反应改变以及蛋白质分泌不受限制。总而言之,我们的研究结果表明 FicD 对于篡改 UPR 信号、应激恢复和维持分泌蛋白稳态非常重要。
更新日期:2024-09-11
中文翻译:
FicD 使小鼠胚胎成纤维细胞对葡萄糖波动的细胞反应敏感
在稳态过程中,内质网 (ER) 维持高效的跨膜和分泌蛋白折叠,这对于正常的细胞功能至关重要。内质网驻留的 HSP70 伴侣结合免疫球蛋白 (BiP),在感知内质网应激以激活未折叠蛋白反应 (UPR) 方面发挥着关键作用。 BiP 功能受到环 AMP 结构域蛋白 (FicD) 诱导的双功能酶丝化的调节,FicD 介导 BiP 的 AMPylation 和 deAMPylation,以响应 ER 应激的变化。 AMPylated BiP 作为分子变阻器来调节 UPR 信号传导,但人们对 FicD 丢失的分子后果知之甚少。在这项研究中,我们研究了 FicD 在小鼠胚胎成纤维细胞 (MEF) 对药理和代谢诱导的 ER 应激反应中的作用。当将强大的化学内质网应激诱导剂与生理性葡萄糖饥饿应激和恢复进行比较时,我们发现了不同的 BiP AMPylation 特征。野生型 MEF 通过下调 BiP AMPylation 来响应药理学 ER 应激。相反,野生型 MEF 中的 BiP AMPylation 在葡萄糖饥饿引起的代谢应激时增加。 FicD 的缺失会导致基线生长条件下广泛的基因表达变化。此外,FicD null MEF 表现出 UPR 信号传导减弱、细胞应激恢复反应改变以及蛋白质分泌不受限制。总而言之,我们的研究结果表明 FicD 对于篡改 UPR 信号、应激恢复和维持分泌蛋白稳态非常重要。