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Structure-based discovery of a 4,5-Dihydropyrazole-cored PET ligand for imaging of receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1 (RIPK1) in the brain
European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.0 ) Pub Date : 2024-09-02 , DOI: 10.1016/j.ejmech.2024.116803 Wanqing Li 1 , Xiaojun Zhang 2 , Jingyin Zhou 1 , Xuan Di 1 , Donglan Huang 1 , Jie Ma 3 , Kaixiang Zhou 4 , Jinming Zhang 2 , Lu Wang 3 , Hualong Fu 1 , Mengchao Cui 5
European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.0 ) Pub Date : 2024-09-02 , DOI: 10.1016/j.ejmech.2024.116803 Wanqing Li 1 , Xiaojun Zhang 2 , Jingyin Zhou 1 , Xuan Di 1 , Donglan Huang 1 , Jie Ma 3 , Kaixiang Zhou 4 , Jinming Zhang 2 , Lu Wang 3 , Hualong Fu 1 , Mengchao Cui 5
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Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1 (RIPK1) regulates programmed cell death and inflammation, contributing to a wide range of human pathologies, including inflammatory disorders, neurodegenerative conditions, and cancer. Despite this, no RIPK1 positron emission tomography (PET) ligand with significant in vivo specificity has been reported to date. In this work, we designed and synthesized a new family of dihydropyrazole-cored ligands suitable for 18 F-labeling at the late stage. Among these, WL8 showed a strong binding affinity to RIPK1 (EC50 = 19.9 nM, K d = 25 nM) and was successfully labeled with 18 F in the 6-position of pyridine ring, yielding a high radiochemistry yield of 27.9 % (decay-corrected) and a high molar activity of 18.8–31.2 GBq/μmol. In in vitro autoradiography, [18 F]WL8 showed some specific binding in the brain sections of rats and lipopolysaccharide (LPS) model mice. Preliminary PET studies in rat brains revealed that [18 F]WL8 could efficiently penetrate the blood-brain barrier and was rapidly washed out. As anticipated, [18 F]WL8 exhibited a high initial uptake (brain2min = 4.80 % ID/g) in mouse brains, followed by a rapid washout (brain60min = 0.14 % ID/g), although no clear specific binding to RIPK1 was observed. Moderate in vivo stability was noted for [18 F]WL8 in mouse brains with 35.2 % of the parent fraction remaining after 30 min post-administration. Altogether, our work broadens the landscape and offers a new chemotype for RIPK1 PET ligand development.
中文翻译：
基于结构的 4,5-二氢吡唑核心 PET 配体的发现，用于大脑中受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 1 （RIPK1） 成像
受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 1 （RIPK1） 调节程序性细胞死亡和炎症，导致多种人类病理，包括炎症性疾病、神经退行性疾病和癌症。尽管如此，迄今为止还没有报道具有显着体内特异性的 RIPK1 正电子发射断层扫描 （PET） 配体。在这项工作中，我们设计并合成了一个新的二氢吡唑核心配体家族，适用于晚期 18F 标记。其中，WL8 与 RIPK1 具有很强的结合亲和力 （EC50 = 19.9 nM，Kd = 25 nM），并在吡啶环的 6 位成功用 18F 标记，产生 27.9 % 的高放射化学产率（衰变校正）和 18.8-31.2 GBq/μmol 的高摩尔活性。在体外放射自显影中，[18F]WL8 在大鼠和脂多糖 （LPS） 模型小鼠的脑切片中显示出一些特异性结合。大鼠大脑的初步 PET 研究表明，[18F]WL8 可以有效地穿透血脑屏障并迅速被洗掉。正如预期的那样，[18F]WL8 在小鼠大脑中表现出高初始摄取 （brain2min = 4.80 % ID/g），随后快速清除 （brain60min = 0.14 % ID/g），尽管没有观察到与 RIPK1 的明确特异性结合。在小鼠大脑中观察到 [18F]WL8 具有中等体内稳定性，给药后 30 分钟后剩余 35.2% 的母体部分。总而言之，我们的工作拓宽了前景，并为 RIPK1 PET 配体开发提供了一种新的化学型。
更新日期：2024-09-02
中文翻译：
基于结构的 4,5-二氢吡唑核心 PET 配体的发现，用于大脑中受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 1 （RIPK1） 成像
受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 1 （RIPK1） 调节程序性细胞死亡和炎症，导致多种人类病理，包括炎症性疾病、神经退行性疾病和癌症。尽管如此，迄今为止还没有报道具有显着体内特异性的 RIPK1 正电子发射断层扫描 （PET） 配体。在这项工作中，我们设计并合成了一个新的二氢吡唑核心配体家族，适用于晚期 18F 标记。其中，WL8 与 RIPK1 具有很强的结合亲和力 （EC50 = 19.9 nM，Kd = 25 nM），并在吡啶环的 6 位成功用 18F 标记，产生 27.9 % 的高放射化学产率（衰变校正）和 18.8-31.2 GBq/μmol 的高摩尔活性。在体外放射自显影中，[18F]WL8 在大鼠和脂多糖 （LPS） 模型小鼠的脑切片中显示出一些特异性结合。大鼠大脑的初步 PET 研究表明，[18F]WL8 可以有效地穿透血脑屏障并迅速被洗掉。正如预期的那样，[18F]WL8 在小鼠大脑中表现出高初始摄取 （brain2min = 4.80 % ID/g），随后快速清除 （brain60min = 0.14 % ID/g），尽管没有观察到与 RIPK1 的明确特异性结合。在小鼠大脑中观察到 [18F]WL8 具有中等体内稳定性，给药后 30 分钟后剩余 35.2% 的母体部分。总而言之，我们的工作拓宽了前景，并为 RIPK1 PET 配体开发提供了一种新的化学型。
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