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Design, synthesis, and preclinical evaluation of 11C/18F-labeled inhibitors for RIPK1 PET imaging
European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.0 ) Pub Date : 2024-09-06 , DOI: 10.1016/j.ejmech.2024.116851 Tianwen Luo 1 , Yanting Zhou 1 , Rui Wu 1 , Honghai Yin 2 , Weiyao Xie 1 , Hui Meng 1 , Chenyao Zhao 1 , Yanli Wang 3 , Yongle Wang 3 , Leyi Kang 3 , Xiaoai Wu 2 , Changning Wang 3 , Ping Bai 1
European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.0 ) Pub Date : 2024-09-06 , DOI: 10.1016/j.ejmech.2024.116851 Tianwen Luo 1 , Yanting Zhou 1 , Rui Wu 1 , Honghai Yin 2 , Weiyao Xie 1 , Hui Meng 1 , Chenyao Zhao 1 , Yanli Wang 3 , Yongle Wang 3 , Leyi Kang 3 , Xiaoai Wu 2 , Changning Wang 3 , Ping Bai 1
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Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1 (RIPK1) is a promising target for the diagnosis and treatment of various diseases, especially neurodegenerative disorders. Developing PET imaging probes targeting RIPK1 is beneficial for visualizing the connections between RIPK1 and diseases, as well as for related drug development. In this study, we report the design and synthesis of a series of novel RIPK1 inhibitors. Three potent inhibitors, 7i , 7k , and 8a , with good cell anti-necroptosis potency and physicochemical properties, were identified and selected for PET imaging probe development. Subsequently, three PET imaging radioligands ([11 C]7k , [18 F]7i , and [18 F]8a ) were successfully synthesized. In mouse PET imaging studies, all three radioligands showed good brain uptake. Among them, probe [18 F]8a exhibited good binding specificity in both in vitro autoradiography and in vivo PET imaging studies. Additionally, [18 F]8a demonstrated good in vivo metabolic stability. This work highlights the potential of probe [18 F]8a for imaging brain RIPK1 in live animals, laying the groundwork for the future development of RIPK1 PET radioligands.
中文翻译：
用于 RIPK1 PET 成像的 11C/18F 标记抑制剂的设计、合成和临床前评价
受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 1 （RIPK1） 是诊断和治疗各种疾病，尤其是神经退行性疾病的有前途的靶点。开发靶向 RIPK1 的 PET 成像探针有利于可视化 RIPK1 与疾病之间的联系，以及相关药物的开发。在这项研究中，我们报道了一系列新型 RIPK1 抑制剂的设计和合成。鉴定并选择了三种有效的抑制剂 7i 、 7k 和 8a，具有良好的细胞抗坏死性凋亡效力和理化特性，并被选为 PET 成像探针开发。随后，成功合成了三种 PET 成像放射性配体 （[11C]7k、[18F]7i 和 [18F]8a）。在小鼠 PET 成像研究中，所有 3 种放射性配体均显示出良好的脑摄取。其中，探针 [18F]8a 在体外放射自显影和体内 PET 成像研究中均表现出良好的结合特异性。此外，[18F]8a 表现出良好的体内代谢稳定性。这项工作突出了探针 [18F]8a 在活体动物中对大脑 RIPK1 进行成像的潜力，为 RIPK1 PET 放射性配体的未来发展奠定了基础。
更新日期：2024-09-06
中文翻译：
用于 RIPK1 PET 成像的 11C/18F 标记抑制剂的设计、合成和临床前评价
受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 1 （RIPK1） 是诊断和治疗各种疾病，尤其是神经退行性疾病的有前途的靶点。开发靶向 RIPK1 的 PET 成像探针有利于可视化 RIPK1 与疾病之间的联系，以及相关药物的开发。在这项研究中，我们报道了一系列新型 RIPK1 抑制剂的设计和合成。鉴定并选择了三种有效的抑制剂 7i 、 7k 和 8a，具有良好的细胞抗坏死性凋亡效力和理化特性，并被选为 PET 成像探针开发。随后，成功合成了三种 PET 成像放射性配体 （[11C]7k、[18F]7i 和 [18F]8a）。在小鼠 PET 成像研究中，所有 3 种放射性配体均显示出良好的脑摄取。其中，探针 [18F]8a 在体外放射自显影和体内 PET 成像研究中均表现出良好的结合特异性。此外，[18F]8a 表现出良好的体内代谢稳定性。这项工作突出了探针 [18F]8a 在活体动物中对大脑 RIPK1 进行成像的潜力，为 RIPK1 PET 放射性配体的未来发展奠定了基础。
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