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Discovery of SILA-123 as a Highly Potent FLT3 Inhibitor for the Treatment of Acute Myeloid Leukemia with Various FLT3 Mutations
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-09-11 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c00529 Tian-Hua Wei 1 , Zi-Xuan Wang 1 , Meng-Yi Lu 2 , Yu-Jing Xu 1 , Jin Yang 1 , Xing-Feng Ni 1 , Yang Cheng 1 , Meng-Yuan Zhang 1 , Jia-Chuan Liu 1 , Qing-Qing Li 1 , Jiao Cai 1 , Zi-Jun Chen 1 , Ji-Bo Kang 1 , Nan Li 1 , Wei-Chen Dai 1 , Ning Ding 1 , Yan-Cheng Yu 1 , Xue-Jiao Leng 1 , Xin Xue 1 , Xiao-Long Wang 1 , Shan-Liang Sun 1 , Ye Yang 3 , Nian-Guang Li 1 , Zhi-Hao Shi 4
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-09-11 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c00529 Tian-Hua Wei 1 , Zi-Xuan Wang 1 , Meng-Yi Lu 2 , Yu-Jing Xu 1 , Jin Yang 1 , Xing-Feng Ni 1 , Yang Cheng 1 , Meng-Yuan Zhang 1 , Jia-Chuan Liu 1 , Qing-Qing Li 1 , Jiao Cai 1 , Zi-Jun Chen 1 , Ji-Bo Kang 1 , Nan Li 1 , Wei-Chen Dai 1 , Ning Ding 1 , Yan-Cheng Yu 1 , Xue-Jiao Leng 1 , Xin Xue 1 , Xiao-Long Wang 1 , Shan-Liang Sun 1 , Ye Yang 3 , Nian-Guang Li 1 , Zhi-Hao Shi 4
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The FLT3-ITD (internal tandem duplication) mutant has been a promising target for acute myeloid leukemia (AML) drug discovery but is now facing the challenge of resistance due to point mutations. Herein, we have discovered a type II FLT3 inhibitor, SILA-123. This inhibitor has shown highly potent inhibitory effects against FLT3-WT (IC50 = 2.1 nM) and FLT3-ITD (IC50 = 1.0 nM), tumor cells with the FLT3-ITD mutant such as MOLM-13 (IC50 = 0.98 nM) and MV4-11 (IC50 = 0.19 nM), as well as BaF3 cells associated with the FLT3-ITD mutant and point mutations like BaF3-FLT3-ITD-G697R (IC50 = 3.0 nM). Moreover, SILA-123 exhibited promising kinome selectivity against 310 kinases (S score (10) = 0.06). In in vivo studies, SILA-123 significantly suppressed the tumor growth in MV4-11 (50 mg/kg/d, TGI = 87.3%) and BaF3-FLT3-ITD-G697R (50 mg/kg/d, TGI = 60.0%) cell-inoculated allograft models. Our data suggested that SILA-123 might be a promising drug candidate for FLT3-ITD-positive AML.
中文翻译：
发现 SILA-123 作为高效 FLT3 抑制剂治疗具有各种 FLT3 突变的急性髓性白血病
FLT3-ITD （内部串联重复） 突变体一直是急性髓性白血病 （AML） 药物发现的一个有前途的靶标，但现在由于点突变而面临耐药性的挑战。在此，我们发现了一种 II 型 FLT3 抑制剂 SILA-123。该抑制剂对 FLT3-WT （IC50 = 2.1 nM） 和 FLT3-ITD （IC50 = 1.0 nM）、具有 FLT3-ITD 突变体的肿瘤细胞如 MOLM-13 （IC50 = 0.98 nM） 和 MV4-11 （IC50 = 0.19 nM） 以及与 FLT3-ITD 突变体和点突变相关的 BaF3 细胞如 BaF3-FLT3-ITD-G697R （IC50 = 3.0 nM） 显示出高效的抑制作用。此外，SILA-123 对 310 种激酶表现出有希望的激酶组选择性 （S 评分 （10） = 0.06）。在体内研究中，SILA-123 显着抑制 MV4-11 （50 mg/kg/d，TGI = 87.3%） 和 BaF3-FLT3-ITD-G697R （50 mg/kg/d，TGI = 60.0%） 细胞接种的同种异体移植模型中的肿瘤生长。我们的数据表明，SILA-123 可能是 FLT3-ITD 阳性 AML 的有前途的候选药物。
更新日期：2024-09-11
中文翻译：
发现 SILA-123 作为高效 FLT3 抑制剂治疗具有各种 FLT3 突变的急性髓性白血病
FLT3-ITD （内部串联重复） 突变体一直是急性髓性白血病 （AML） 药物发现的一个有前途的靶标，但现在由于点突变而面临耐药性的挑战。在此，我们发现了一种 II 型 FLT3 抑制剂 SILA-123。该抑制剂对 FLT3-WT （IC50 = 2.1 nM） 和 FLT3-ITD （IC50 = 1.0 nM）、具有 FLT3-ITD 突变体的肿瘤细胞如 MOLM-13 （IC50 = 0.98 nM） 和 MV4-11 （IC50 = 0.19 nM） 以及与 FLT3-ITD 突变体和点突变相关的 BaF3 细胞如 BaF3-FLT3-ITD-G697R （IC50 = 3.0 nM） 显示出高效的抑制作用。此外，SILA-123 对 310 种激酶表现出有希望的激酶组选择性 （S 评分 （10） = 0.06）。在体内研究中，SILA-123 显着抑制 MV4-11 （50 mg/kg/d，TGI = 87.3%） 和 BaF3-FLT3-ITD-G697R （50 mg/kg/d，TGI = 60.0%） 细胞接种的同种异体移植模型中的肿瘤生长。我们的数据表明，SILA-123 可能是 FLT3-ITD 阳性 AML 的有前途的候选药物。
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