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Discovery of Novel Non-nucleoside DOT1LR231Q Inhibitors with Improved Pharmacokinetic Properties and Anti-lung Cancer Efficacy
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-09-10 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c01096 Zehui Tan 1 , Ning Guo 2 , Shuyu Liu 1 , Jiandong Li 1 , Yu Chen 2 , Jianming Cui 1 , Hongrui Lei 1 , Nan Jiang 1 , Lihui Wang 2 , Xin Zhai 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-09-10 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c01096 Zehui Tan 1 , Ning Guo 2 , Shuyu Liu 1 , Jiandong Li 1 , Yu Chen 2 , Jianming Cui 1 , Hongrui Lei 1 , Nan Jiang 1 , Lihui Wang 2 , Xin Zhai 1
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Given the considerable potential of DOT1LR231Q inhibitors in lung cancer therapy and the problematic pharmacokinetics of nucleoside inhibitors, our group launched a development program of non-nucleoside DOT1LR231Q inhibitors to improve the pharmacokinetic properties. Herein, two series of non-nucleoside compounds bearing piperidine or 3-(aminomethyl)pyrrolidin-3-ol as “ribose mimics” were designed and evaluated through antiproliferation assay and western blot analysis. The optimal TB22 inhibited the proliferation of H460R231Q cells with an IC50 value of 2.85 μM, about 13-fold more potent than SGC0946. Notably, TB22 demonstrated significant in vivo efficacy (TGI = 60.57%) in H460R231Q cell-derived xenograft models and improved pharmacokinetic properties (t1/2 = 6.06 ± 2.94 h and CL = 55.18 ± 8.56 mL/kg/min). Moreover, a mechanism study validated that TB22 suppressed malignant phenotypes of lung cancer cells harboring R231Q mutation via the MAPK/ERK signaling pathway. This work provides a promising molecule for lung cancer therapy in favor of clinical patients.
中文翻译：
发现具有改进药代动力学特性和抗肺癌疗效的新型非核苷DOT1LR231Q抑制剂
鉴于 DOT1LR231Q 抑制剂在肺癌治疗中的巨大潜力以及核苷抑制剂的药代动力学问题，我们小组启动了非核苷 DOT1LR231Q 抑制剂的开发计划，以改善药代动力学特性。在此，设计了两个系列以哌啶或 3-（氨基甲基）吡咯烷-3-醇为“核糖模拟物”的非核苷化合物，并通过抗增殖测定和蛋白质印迹分析进行了评价。最佳 TB22 抑制 H460R231Q 细胞的增殖，IC50 值为 2.85 μM，比 SGC0946 强约 13 倍。值得注意的是，TB22 在 H460R231Q 细胞来源的异种移植模型中表现出显着的体内疗效 （TGI = 60.57%） 和改善的药代动力学特性 （t1/2 = 6.06 ± 2.94 小时和 CL = 55.18 ± 8.56 mL/kg/min）。此外，一项机制研究证实，TB22 通过 MAPK/ERK 信号通路抑制携带 R231Q 突变的肺癌细胞的恶性表型。这项工作为肺癌治疗提供了一种有前途的分子，有利于临床患者。
更新日期：2024-09-10
中文翻译：
发现具有改进药代动力学特性和抗肺癌疗效的新型非核苷DOT1LR231Q抑制剂
鉴于 DOT1LR231Q 抑制剂在肺癌治疗中的巨大潜力以及核苷抑制剂的药代动力学问题，我们小组启动了非核苷 DOT1LR231Q 抑制剂的开发计划，以改善药代动力学特性。在此，设计了两个系列以哌啶或 3-（氨基甲基）吡咯烷-3-醇为“核糖模拟物”的非核苷化合物，并通过抗增殖测定和蛋白质印迹分析进行了评价。最佳 TB22 抑制 H460R231Q 细胞的增殖，IC50 值为 2.85 μM，比 SGC0946 强约 13 倍。值得注意的是，TB22 在 H460R231Q 细胞来源的异种移植模型中表现出显着的体内疗效 （TGI = 60.57%） 和改善的药代动力学特性 （t1/2 = 6.06 ± 2.94 小时和 CL = 55.18 ± 8.56 mL/kg/min）。此外，一项机制研究证实，TB22 通过 MAPK/ERK 信号通路抑制携带 R231Q 突变的肺癌细胞的恶性表型。这项工作为肺癌治疗提供了一种有前途的分子，有利于临床患者。
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