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Functional Investigations of p53 Acetylation Enabled by Heterobifunctional Molecules
ACS Chemical Biology ( IF 3.5 ) Pub Date : 2024-09-09 , DOI: 10.1021/acschembio.4c00438
Li-Yun Chen 1 , Soumya Jyoti Singha Roy 1 , Appaso M Jadhav 1 , Wesley W Wang 1 , Pei-Hsin Chen 1 , Timothy Bishop 1 , Michael A Erb 1 , Christopher G Parker 1
ACS Chemical Biology ( IF 3.5 ) Pub Date : 2024-09-09 , DOI: 10.1021/acschembio.4c00438
Li-Yun Chen 1 , Soumya Jyoti Singha Roy 1 , Appaso M Jadhav 1 , Wesley W Wang 1 , Pei-Hsin Chen 1 , Timothy Bishop 1 , Michael A Erb 1 , Christopher G Parker 1
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Post-translational modifications (PTMs) dynamically regulate the critical stress response and tumor suppressive functions of p53. Among these, acetylation events mediated by multiple acetyltransferases lead to differential target gene activation and subsequent cell fate. However, our understanding of these events is incomplete due to, in part, the inability to selectively and dynamically control p53 acetylation. We recently developed a heterobifunctional small molecule system, AceTAG, to direct the acetyltransferase p300/CBP for targeted protein acetylation in cells. Here, we expand AceTAG to leverage the acetyltransferase PCAF/GCN5 and apply these tools to investigate the functional consequences of targeted p53 acetylation in human cancer cells. We demonstrate that the recruitment of p300/CBP or PCAF/GCN5 to p53 results in distinct acetylation events and differentiated transcriptional activities. Further, we show that chemically induced acetylation of multiple hotspot p53 mutants results in increased stabilization and enhancement of transcriptional activity. Collectively, these studies demonstrate the utility of AceTAG for functional investigations of protein acetylation.
中文翻译：
异双功能分子实现的 p53 乙酰化的功能研究
翻译后修饰 (PTM) 动态调节 p53 的临界应激反应和肿瘤抑制功能。其中，由多种乙酰转移酶介导的乙酰化事件导致不同的靶基因激活和随后的细胞命运。然而，我们对这些事件的理解并不完整，部分原因是无法选择性和动态控制 p53 乙酰化。我们最近开发了一种异双功能小分子系统 AceTAG，用于指导乙酰转移酶 p300/CBP 在细胞中进行靶向蛋白质乙酰化。在这里，我们扩展 AceTAG 以利用乙酰转移酶 PCAF/GCN5，并应用这些工具来研究人类癌细胞中靶向 p53 乙酰化的功能后果。我们证明，p300/CBP 或 PCAF/GCN5 向 p53 的募集会导致不同的乙酰化事件和分化的转录活性。此外，我们表明化学诱导的多个热点 p53 突变体的乙酰化导致转录活性的稳定性增加和增强。总的来说，这些研究证明了 AceTAG 在蛋白质乙酰化功能研究中的实用性。
更新日期：2024-09-09
中文翻译：
异双功能分子实现的 p53 乙酰化的功能研究
翻译后修饰 (PTM) 动态调节 p53 的临界应激反应和肿瘤抑制功能。其中，由多种乙酰转移酶介导的乙酰化事件导致不同的靶基因激活和随后的细胞命运。然而，我们对这些事件的理解并不完整，部分原因是无法选择性和动态控制 p53 乙酰化。我们最近开发了一种异双功能小分子系统 AceTAG，用于指导乙酰转移酶 p300/CBP 在细胞中进行靶向蛋白质乙酰化。在这里，我们扩展 AceTAG 以利用乙酰转移酶 PCAF/GCN5，并应用这些工具来研究人类癌细胞中靶向 p53 乙酰化的功能后果。我们证明，p300/CBP 或 PCAF/GCN5 向 p53 的募集会导致不同的乙酰化事件和分化的转录活性。此外，我们表明化学诱导的多个热点 p53 突变体的乙酰化导致转录活性的稳定性增加和增强。总的来说，这些研究证明了 AceTAG 在蛋白质乙酰化功能研究中的实用性。
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