Mutations in HER2 occur in 2-4% of non-small cell lung cancer (NSCLC) and confer poor prognosis. ERBB-targeting tyrosine kinase inhibitors, approved for treating other HER2-dependent cancers, are ineffective in HER2 mutant NSCLC due to dose-limiting toxicities or suboptimal potency. We report the discovery of zongertinib (BI 1810631), a covalent HER2 inhibitor. Zongertinib potently and selectively blocks HER2, while sparing EGFR, and inhibits the growth of cells dependent on HER2 oncogenic driver events, including HER2-dependent human cancer cells resistant to trastuzumab deruxtecan. Zongertinib displays potent anti-tumor activity in HER2-dependent human NSCLC xenograft models and enhances the activities of antibody-drug conjugates and KRASG12C inhibitors, without causing obvious toxicities. The preclinical efficacy of zongertinib translates in objective responses in patients with HER2-dependent tumors, including cholangiocarcinoma (SDC4-NRG1 fusion) and breast cancer (V777L HER2 mutation) thus supporting the ongoing clinical development of zongertinib.

中文翻译：

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Zongertinib (BI 1810631) 是一种不可逆 HER2 TKI，可避免 EGFR 信号转导并改善临床前模型和 HER2 驱动癌症患者的治疗反应


2-4% 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 发生 HER2 突变，导致预后不良。 ERBB 靶向酪氨酸激酶抑制剂已被批准用于治疗其他 HER2 依赖性癌症，但由于剂量限制性毒性或效力欠佳，对 HER2 突变非小细胞肺癌无效。我们报告了 zongertinib (BI 1810631) 的发现，这是一种共价 HER2 抑制剂。 Zongertinib 有效且选择性地阻断 HER2，同时保留 EGFR，并抑制依赖于 HER2 致癌驱动事件的细胞的生长，包括对曲妥珠单抗 deruxtecan 耐药的 HER2 依赖性人类癌细胞。 Zongertinib 在 HER2 依赖性人 NSCLC 异种移植模型中显示出有效的抗肿瘤活性，并增强抗体药物偶联物和 KRASG12C 抑制剂的活性，且不会引起明显的毒性。 zongertinib 的临床前疗效转化为 HER2 依赖性肿瘤患者的客观反应，包括胆管癌（SDC4-NRG1 融合）和乳腺癌（V777L HER2 突变），从而支持 zongertinib 正在进行的临床开发。